地諾孕素治療子宮腺肌病有效性與安全性Meta分析

王金丹 桂濤 萬貴平

[摘要]?目的?系統評價地諾孕素用于子宮腺肌病（adenomyosis，AM）保守治療的有效性與安全性。方法?計算機檢索中英文數據庫自建庫至2023年8月相關的隨機對照試驗。采用偏倚風險評估工具評價文獻質量，RevMan?5.4軟件進行分析。結果?納入9篇隨機對照試驗，共654例AM患者，338例患者接受地諾孕素治療，用藥療程3～6個月。Meta分析結果顯示地諾孕素治療腺肌病的總有效率（OR=6.70，95%CI：1.84～24.42，P=0.004）、血清糖類抗原125（carbohydrate?antigen?125，CA125）降幅（MD=–6.89，95%CI：–12.84～–0.93，P=0.02）、子宮體積（MD=–26.49，95%CI：–37.86～–15.12，P<0.00001）、生活質量調查表評分（MD=6.12，95%CI：4.76～7.47，P<0.00001），均優于未使用地諾孕素者；疼痛改善情況（MD=–0.14，95%CI：–2.19～1.92，P=0.90）、子宮內膜厚度（MD=–0.54，95%CI：–3.66～2.59，P=0.74），差異無統計學意義；總體不良反應發生率（OR=0.51，95%CI：0.12～2.18，P=0.37）、陰道不規則出血發生率（OR=1.98，95%CI：0.25～15.59，P=0.52），差異無統計學意義。結論?地諾孕素可提高AM患者治療的總有效率，一定程度上縮小子宮體積，緩解主觀癥狀，改善患者的生活質量。

[關鍵詞]?地諾孕素；子宮腺肌病；Meta分析

[中圖分類號]?R711????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.015

Meta?analysis?of?the?efficacy?and?safety?of?dienogest?in?the?treatment?of?adenomyosis

WANG?Jindan1，?GUI?Tao2，?WAN?Guiping1

1.Department?of?Gynaecology?and?Obstetrics，?Affiliated?Hospital?of?Integrated?Traditional?Chinese?and?Western?Medicine?of?Nanjing?University?of?Chinese?Medicine，?Nanjing?210028，?Jiangsu，?China;?2.Department?of?Gynaecology?and?Obstetrics，?Jiangsu?Province?Academy?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Nanjing?210029，?Jiangsu，?China

[Abstract]?Objective?To?evaluate?the?efficacy?and?safety?of?dienogest?in?the?conservative?treatment?of?adenomyosis?（AM）.?Methods?The?relevant?randomized?controlled?trials?were?searched?by?computer?from?domestic?and?foreign?electronic?bibliographic?databases?to?August?2023.?Risk?of?bias?tool?was?used?to?evaluate?the?literature?quality，?and?RevMan?5.4?software?was?used?for?analysis.?Results?A?total?of?654?patients?with?AM?were?included?in?9?randomized?controlled?trials.?338?patients?received?dienogest?for?3?to?6?months.?Meta-analysis?results?showed?that?the?total?effective?rate?of?dienogest?in?the?treatment?of?adenomyosis?（OR=6.70，?95%CI：?1.84–24.42，?P=0.004）?and?serum?carbohydrate?antigen?125?（CA125）?reduction?（MD=–6.89，?95%CI：?–12.84–0.93，?P=0.02），?uterine?volume?（MD=–26.49，?95%CI：?–37.86–15.12，?P<0.00001），?quality?of?life?questionnaire?score?（MD=6.12，?95%CI：?4.76–7.47，?P<0.00001），?the?difference?was?statistically?significant.?Pain?improvement?（MD=–0.14，?95%CI：?–2.19–1.92，?P=0.90），?endometrial?thickness?（MD=–0.54，?95%CI：?–3.66–2.59，?P=0.74），?the?difference?was?not?statistically?significant.?The?overall?incidence?of?adverse?reactions?（OR=0.51，?95%CI：?0.12–2.18，?P=0.37）?and?the?incidence?of?irregular?vaginal?bleeding?（OR=1.98，?95%CI：?0.25–15.59，?P=0.52），?the?difference?was?not?statistically?significant.?Conclusion?Dienogest?improves?overall?response?rates，?reduces?uterine?volume?in?certain?degree，?relieves?subjective?symptoms，?and?improves?quality?of?life?in?patients?with?adenomyosis.

[Key?words]?Dienogest;?Adenomyosis;?Meta?analysis

子宮腺肌病（adenomyosis，AM）是一種具有黏附、侵襲和轉移等惡性生物學行為的良性婦科疾病，在育齡期女性群體中的發病率高達20%～30%。臨床表現多見異常子宮出血、痛經和不孕，嚴重降低婦女生活質量[1]。目前暫無統一的保守治療管理標準，多種性激素類藥物可供臨床選擇，但均有弊端，如常用的促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotrophin?releasing?hormone?analogue，GnRH-a）停藥后存在不同程度的復發現象，仍有大約82%藥物治療失敗者或難治者最終進行手術治療[2]。隨著發病年輕化，患者保留生育功能的需求漸增，而統計數據顯示局部病灶切除術后的復發率高達32.5%[3]。

地諾孕素（dienogest，DNG）是一種高度特異性結合孕激素受體的新型藥物，可抑制排卵發生，抵抗子宮內膜增殖，曾被稱為“最強孕激素”[4]。研究發現67%的AM患者在絕經前接受DNG治療可極大地緩解相關癥狀，避免手術干預[5]。尤其對于接受短期治療（3個月）患者的疼痛癥狀改善最為顯著，長期治療也有效且耐受性良好，DNG還可用作保守手術或GnRH-a治療后的維持療法；然而由于隨訪數據的缺失，導致關于DNG長期療效的臨床證據尚不充足。AM也是一種與免疫系統相關的疾病，自然殺傷（natural?killer，NK）細胞占據子宮內膜免疫細胞群的優勢地位，其表面激活受體是胚胎植入的必要條件，而在彌漫型腺肌病在位內膜中，具有細胞毒性的CD56陽性NK細胞比例增加，可能導致不良妊娠結局的發生[6-8]。DNG可增加AM在位內膜腺體中成熟NK細胞的數量和活性，通過改變NK細胞亞群分布趨勢，有助于停藥后患者的妊娠過程[9]。本研究通過Meta分析的方法對DNG用于保守治療AM的有效性及安全性進行系統評價，旨在為AM保守治療提供具有可行性的循證醫學依據。本研究遵循Prisma報告聲明，并已在PROSPERO平臺進行注冊（注冊號：CRD42023453093）。

1??資料與方法

1.1?&nbsp;納入與排除標準

1.1.1??納入標準??①研究類型：隨機對照試驗（randomized?controlled?trial，RCT），語言為中文、英文；②研究對象：參照國內外常用標準，明確診斷AM并使用藥物保守治療的患者；③干預措施：試驗組接受地諾孕素治療，對照組未接受地諾孕素治療；④結局指標：主要結局指標包括臨床有效率、疼痛視覺模擬評分（visual?analogue?scale，VAS），次要結局指標包括月經量、子宮體積、子宮內膜厚度、血清糖類抗原125（carbohydrate?antigen?125，CA125）、雌二醇（estradiol，E2），安全性指標包括不良反應（adverse?drug?reactions，ADR），文章包含一種主要結局指標即納入。

1.1.2??排除標準??①非隨機對照試驗、隊列研究、綜述或個案報道等；②無法獲取試驗的完整數據、重復發表、數據重復的文獻或無相關結局指標的文獻；③納入患者疾病診斷不明確，合并其他婦科疾病或其他系統嚴重疾病。

1.2??信息來源與檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫、萬方數據知識服務平臺、維普中文科技期刊全文數據庫、PubMed、Web?of?science、Embase、Cochrane?Library中關于DNG治療AM的隨機對照試驗，同時檢索中國臨床試驗注冊中心與Clinical?Trials查找已注冊的臨床試驗以獲得潛在文獻資料。檢索時限為建庫至2023年8月。檢索方法采用主題詞結合自由詞，其中中文檢索詞為“地諾孕素”和“子宮腺肌病”“子宮腺肌癥”等，英文檢索詞為“Dienogest”“Adenomyosis”和“Adenomyoses”等，檢索式以Pubmed為例：（（“Adenomyosis”[Mesh]）?OR?（adenomyosis[Title/Abstract]?OR?adenomyoses[Title/Abstract]?OR?adenomyoma?[Title/Abstract]））?AND?（（“dienogest”?[Supplementary?Concept]）?OR?（dienogest[Title/Abstract]?OR?estradiol?valerate-dienogest[Title/Abstract]））。

1.3??研究選擇與資料提取

使用Endnote?20軟件對獲得所有文獻進行去重，隨后參照納入與排除標準進行人工篩選。兩名研究人員獨立完成后比較篩選結果，如遇分歧請第3名研究人員協助。合格文獻的資料條目包括作者、年份、國別、樣本量、干預措施、隨訪情況和結局指標。

1.4??偏倚風險評價

使用Cochrane?5.1.0風險偏倚評估工具對納入隨機對照試驗（randomized?controlled?trial，RCT）進行質量評價，包括隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法評價、結局數據完整性、有無選擇性報告研究結果和其他偏倚，逐條作出高偏倚風險、偏倚風險不確定、低偏倚風險的評價。

1.5??效應指標

結局指標中二分類變量采用比值比（odds?ratio，OR）作為效應指標，連續性變量采用均數差（mean?deviation，MD）作為效應指標，二者均計算95%可信區間（confidence?interval，CI），若缺失合并效應量時可進行數據轉換。

1.6??數據分析

采用Review?Manager?5.4軟件檢驗納入研究的統計學異質性及程度，并根據異質性檢驗結果判斷研究采用固定效應模型（P>0.10，I2<50%）或隨機效應模型（P<0.10，I2≥50%），必要時設置亞組進一步分析。敏感度分析用于評價合并結果的穩定性和可靠性。注意獲得研究完整的數據以控制發表偏倚。

2??結果

2.1??文獻篩選

根據擬定策略檢索后獲得中、英文文獻共計359篇，經過嚴格篩選最終納入9篇RCT。文獻篩選流程見圖1。

2.2??納入研究的基本特征與質量評價

納入9篇RCT包括中文文獻7篇[10-16]，英文文獻2篇[17-18]，均提供了人群基線特征，組間具有可比性。2篇[10，?15]將DNG與孕三烯酮（gestrinone）對比，2篇[11，?16]與左炔諾孕酮宮內節育系統（levonorgestrel?intrauterine?system，LNG-IUS）對比，2篇[12-13]與GnRH-a對比，其余3篇分別與安慰劑（placebo）[17]、地屈孕酮（dydrogesterone）[14]及復方口服避孕藥（combined?oral?contraceptives，COC，含30μg乙炔雌二醇和75μg孕二烯酮）[18]對比。共計納入654例AM患者，338例接受DNG治療，用藥療程3～6個月，見表1。

7篇[10-11，?14-18]采用隨機數字表法分配，2篇[12-13]未提及產生隨機序列的方法。2篇[17-18]采用分配隱藏方案，其余7篇均未提及。1篇[17]提及研究結果評估盲法，其余8篇均未提及。9篇試驗均報道了預先設定的結局指標并未發現選擇性報道，均未提及其他偏倚。見圖2。

2.3??Meta分析結果

2.3.1??總有效率??5項[10，?12，?14-16]試驗報道DNG治療AM的臨床療效，3項[12，?14，?16]分別使用GnRH-a、LNG-IUS和地屈孕酮作為對照，DNG組總有效率優于對照組，差異有統計學意義（90.00%∶66.70%，P=0.029；96.67%∶70%，P=0.006；95.00%∶70.00%，P=0.037）。另有2項[10，?15]使用孕三烯酮作為對照，評估治療3個月后的總有效率，組間同質性良好（P=0.64，I2=0%），固定效應模型分析結果顯示DNG總有效率優于孕三烯酮，具有統計學意義（OR=6.70，95%CI：1.84～24.42，P=0.004），?????見圖3。

2.3.2??痛經改善情況??6項[10-11，?13-14，?17-18]試驗使用VAS評估患者痛經嚴重程度，每組間差異有統計學意義（P<0.05），報道中接受DNG治療的患者235例，接受非DNG治療的患者213例，2項[10，?14]比較DNG治療3個月后VAS評分變化，3項[11，?13，?18]比較DNG治療6個月后VAS評分變化，Osuga等[17]報道使用DNG治療4個月后VAS較安慰劑組下降（–58.4 ∶–20.6），差異有統計學意義（P<0.001）。各研究間異質性顯著（P<0.00001，I2=100%），隨機效應模型分析結果顯示DNG治療后VAS評分低于非DNG組，差異有統計學意義（MD=–6.70，95%CI：–10.47～–2.93，P=0.0005）。根據療程長短分為治療3個月和6個月兩個亞組，每個亞組內統計學異質性高（P=0.01，I2=84%；P<0.00001，I2=99%）；隨機效應模型分析顯示，使用DNG治療3個月VAS評分低于非DNG組，差異有統計學意義（MD=–1.27，95%CI：–2.13～–0.42，P=0.003）；使用DNG治療6個月VAS評分相較于非DNG組，差異無統計學意義（MD=0.58，95%CI：–2.28～3.44，P=0.69）；亞組間合并結果提示兩組藥物對VAS分數的影響無顯著差異（MD=–0.14，95%CI：–2.19～1.92，P=0.90），見圖4。

2.3.3??血清CA125水平??3項[10，?15-16]試驗報道DNG治療后AM患者血清CA125水平（IU/ml）變化，唐玉芳[16]在試驗中發現DNG組治療前后的差值顯著大于LNG-IUS組（33.52∶27.63，P<0.01）。另2項[10，?15]選擇孕三烯酮作為對照，組間異質性明顯（P<0.00001，I2=96%），隨機效應模型分析結果顯示DNG組治療后血清CA125下降水平較孕三烯酮具有統計學意義（MD=–6.89，95%CI：–12.84～–0.93，P=0.02），見圖5。

2.3.4??子宮體積??4項[11，?13，?17-18]試驗報道DNG治療對AM患者子宮體積（cm3）的影響，Osuga等[17]報道DNG治療4個月后子宮體積縮小范圍略大于安慰劑組，差異無統計學意義（20.0∶9.6，P=0.103），故不納入分析。另3項[11，?13，?18]報道DNG治療6個月后子宮體積的變化，組間統計學異質性高（P<0.00001，I2=96%），隨機效應模型分析結果顯示DNG對子宮體積改變無效，差異無統計學意義（MD=–7.33，95%CI：–43.73～29.07，P=0.69）；敏感度分析發現區瑾華等[11]的研究是異質性的顯著影響因素，剔除該研究后綜合其余兩項研究結果，采用固定效應模型（P=0.36，I2=0%）分析，結果顯示DNG治療后子宮體積縮小，差異有統計學意義（MD=–26.49，95%CI：–37.86～–15.12，P<0.00001），見圖6。

2.3.5??子宮內膜厚度??3項[10，?11，?14]試驗報道DNG治療對AM患者子宮厚度變化的影響，組間具有統計學異質性（P<0.00001，I2=99%），隨機效應模型分析結果顯示DNG治療與患者子宮內膜厚度無統計學相關性（MD=–0.54，95%CI：–3.66～2.59，P=0.74），見圖7。

2.3.6??生活質量調查表評分??3項[12，?14，?17]試驗報道AM患者生活質量評分（MOS?36-item?short-form?health?survey，SF-36），宋屈[12]未報道患者接受藥物治療前的SF-36評分，無法計算治療前后差值，故不納入分析。另2項[14，?17]組間統計學異質性稍高（P=0.002，I2=59%），隨機效應模型分析結果顯示DNG組治療后患者SF-36評分升高幅度大于非DNG組，尤其對心理健康、社會功能、總體健康與生命力改善較為明顯，合并7項評分效應量比較差異有統計學意義（MD=6.12，95%CI：4.76～7.47，P<0.00001），見圖8。

2.3.7??血清E2水平??2項[10，?15]試驗報道了E2水平，組間統計學異質性過大（P<0.00001，I2=100%），放棄Meta分析。

2.3.8??不良反應??①總體不良反應：5項[11，?13，?15-16，?18]試驗報道AM患者接受藥物治療后的不良反應，包括陰道不規則出血、乳房不適、頭暈頭痛、潮熱盜汗、胃腸道反應、情緒波動等，見表2。Hassanin等[18]和寇潔雯[13]在試驗結果不良反應報告中未明確指出發生病例數，故不納入Meta分析。其余????3項[11，?15-16]試驗統計學異質性略高（P=0.12，I2=52%），隨機效應模型分析結果顯示，兩組不良反應發生率差異無統計學意義（OR=0.51，95%CI：0.12～2.18，P=0.37），見圖9。②陰道不規則出血發生情況：上述5項試驗均報道了陰道不規則出血的發生情況，組間具有統計學異質性（P=0.0004，I2=80%），隨機效應模型合并后結果顯示，兩組陰道不規則出血發生率比較差異無統計學意義（OR=1.98，95%CI：0.25～15.59，P=0.52），見圖10。

2.3.9??發表偏倚分析??納入試驗總數或單個指標納入數量無法支撐發表偏倚分析。

3??討論

本研究對9項DNG治療AM的獨立試驗結果予以合并、定量分析，剖析研究差異，綜合評價結果表明相較于其他藥物治療：在有效性方面，DNG可增加臨床總有效率，降低血清CA125水平，縮小子宮體積，提高生活質量評分；在安全性方面，與對照組相同，DNG治療后不良反應發生及陰道不規則出血風險上升。

AM是類似于子宮內膜異位癥（endometriosis，EM）的一種雌激素依賴性疾病，DNG營造低雌激素–高孕激素微環境導致子宮內膜組織處于蛻膜化狀態；通過發揮抗增殖、抗炎和抗血管生成，使異位植入的內膜和腺體組織萎縮，維持疾病治療，防止疾病進展。DNG可通過促進細胞凋亡縮減EM病灶的體積[19-20]；而Takeuchi等[20]研究發現DNG對AM病灶細胞不具有促凋亡的作用，目前尚無研究揭示DNG治療后患者子宮體積變化的機制。磁共振成像（magnetic?resonance?imaging，MRI）作為AM的二線診斷方法，可針對病灶位置進行分型，在指導臨床分層治療及藥物療效評價中十分重要[21]。MRI顯示Ⅱ型（病灶浸潤在子宮外層）是引起患者子宮體積增大的主要原因[22-23]。本文納入試驗中，僅有Osuga等[17]在納入標準部分指出將MRI聯合經陰道超聲用于確診AM，但也未指出疾病具體分型，這也可能導致研究人員無法證明DNG治療是否對子宮體積產生影響。有團隊比較DNG、GnRHa和COC?????3種藥物對AM患者子宮體積的影響，結果提示GnRHa（96.2%）在縮減子宮體積方面的有效率明顯高于DNG或COC（分別為54.5%和46.7%）[24]。由于本研究納入的試驗多為小樣本研究，對子宮體積進行分析時存在潛在的偏倚風險，故該結論仍需更多高質量RCT進行評價驗證。此外本研究還存在以下限制：①納入試驗的異質性程度較高，包括療程、對照治療藥物種類、結局指標檢測等；②納入試驗隨訪情況不樂觀，無法展開統計分析評價DNG干預后的遠期療效。

綜上，地諾孕素可提高AM患者治療的總有效率，一定程度上縮小子宮體積、緩解主觀癥狀、改善患者的生活質量，但在長期用藥療效及安全性方面仍需大量研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–28）

（修回日期：2024–01–09）