中成藥投料規范性問題分析及質量風險防控策略

嚴倩茹，鄔偉魁*，宋偉

（1 梅州市食品藥品監督檢驗所，廣東 梅州 514071；2 武漢大學人民醫院 藥學部，武漢 430060）

中成藥全生命周期主要包括研發、生產、流通、使用四個環節，監管實踐證明，生產是質量風險關鍵環節，投料為生產環節的高風險點. 2015 年至2018 年，新復方大青葉片、胃康靈膠囊、復方枇杷止咳顆粒未按規定投料的問題發人深省［1］. 中成藥質量風險具有客觀性、隱蔽性，如何從“符合質量標準”的藥品中發現潛在投料問題，保障中成藥的品質，滿足臨床用藥安全及用藥需求，成為人們關注的熱點問題. 監管部門從公眾關切的事情入手破題，避免投料規范性問題成為標準“盲區”、潛在質量風險成為監管“真空”. 面對現實挑戰，各檢驗單位在法定標準的基礎上，以問題為導向開展探索性研究，建立質檢與風控方法，為藥品科學監管提供技術支撐. 通過質量風險辨識及評估，明確投料環節影響中成藥質量的具體風險點，嚴格控制關鍵質量屬性、完善檢測方法、提升質量標準，有利于安全風險防控. 本文以中成藥投料規范性問題為導向探討中成藥質量風險防控策略，對于規范投料行為、引導產業高質量發展具有重要的現實意義.

1 中成藥投料規范性問題分析

1.1 原料藥材質量問題

1.1.1 飲片炮制不當

中藥飲片在炮制過程中會發生復雜的變化，需按規定炮制后投料，炮制不當將導致質量缺陷. 補腎強身膠囊處方規定為酒女貞子，通過紅景天苷和特女貞苷含量比值分析，發現各批次投料酒女貞子炮制程度差異較大，部分樣品存在炮制不足的問題，建議在成藥標準中明確飲片炮制程度指標，制定科學的炮制工藝，強化產品質量控制［2］.

1.1.2 非法染色

藥材及飲片存在非法染色的問題，投料生產后染色劑可帶入成品中. 近年來，宮炎康顆粒［3］檢出金胺O，可能源自染色延胡索，綠袍散［4］檢出金胺O，可能來自染色黃柏或黃連，故企業在投料前應加強原料質量控制，規避成品檢出染色劑的風險.

1.1.3 外源性有害物質殘留

藥材受種植環境、存儲條件等因素影響，存在一定的外源性毒性物質（農藥、重金屬、真菌毒素）殘留風險. 2020 年國家藥品抽檢發現，枇杷止咳制劑、養陰清肺制劑等檢出農藥殘留物，舒筋定痛片銅超標，參苓白術片、愈傷靈膠囊等黃曲霉毒素超標，需加強監管［5］.

1.1.4 易混品替代或摻偽

近年來，替代、摻偽投料問題屢見不鮮. 究其原因，主要包括三點： 一是追逐利益有意為之，混偽品與正品存在較大的價格差異，部分藥材與飲片生產企業用易混品替代、摻偽； 二是不經意，部分藥材基原復雜，采收時無意帶入少量，故藥材生產需嚴格遵守操作規范，避免無意混偽； 三是不在意，部分企業在投料前未對所購進的藥材進行鑒定，原料藥材質量控制不符合要求，存在未檢驗即投料使用的情況. 采用液相色譜、液質聯用等準確、靈敏的方法，利用正偽品特征成分的差異，有助于明確摻偽、替代投料問題. 有些成分是易混品中特有的，可用于監測是否使用正品投料，見表1.

表1 中藥制劑中易混品投料識別要點Tab. 1 Key points for identification of easily confused varieties in traditional Chinese medicine preparations

1.2 生產工藝相關問題

1.2.1 未檢驗直接使用不達標藥材投料或未足量投料

據了解，有的企業購進的原料藥材質量不佳，但未檢驗即投料使用；有的企業為節約生產成本，未按處方量投料，存在投料不足的問題，有的企業被查出原料藥材實際購入量明顯少于使用量. 孟云閣等［19］發現部分小兒化毒制劑中冰片含量偏低，可能原因為投料質量不合格或生產時未按處方量投料.

1.2.2 未投料

藥品GMP要求企業遵守誠信原則. 藥品抽驗工作中發現，執行標準未規定鑒別項的部分中藥存在未投料現象. 對于現行標準未控制的組分，應加強監測，防控未投料風險. 鐘建青等［20］通過測定川續斷皂苷Ⅵ的含量，監測16 個企業生產的244 批次根痛平膠囊和3 個企業生產的83 批次根痛平片，按50%轉移率計算，104 批樣品指標成分偏低，2 個企業生產的3 批樣品未檢出川續斷皂苷Ⅵ，表明個別企業生產時續斷未投料的可能性較大.

2 基于投料規范性的中成藥質量風險問題

投料是否規范直接影響中成藥質量優劣及安全風險，需加強風險研判. 投料規范性可影響中成藥“安全、有效、質量可控”三個特征屬性中的一種或多種. 總體而言，飲片炮制不當主要影響產品質量及質量可控性；非法染色、外源性有害物質殘留、易混品替代或摻偽主要影響安全性，也可能影響到有效性；未檢驗直接使用不達標藥材投料或未足量投料、未投料主要影響有效性.

2.1 質量可控性問題

中成藥質量控制思路經歷了三個發展階段，從最初的“檢驗決定質量”，到后來的“生產決定質量”，再逐步發展到當前的“質量源于設計”. 品質中藥需要科學合理的設計、良好的生產、嚴格的檢驗.中成藥化學組分復雜、藥效物質多樣，生產過程檢測的難度較大，可通過源頭控制、均化投料提高中藥質量一致性［21］. 投料規范性是影響中成藥化學組分波動、生產工藝穩定性的關鍵，是提高終產品質量批間一致性的重點環節. 近年來，指紋圖譜技術被用于中藥注射劑、滴丸等投料藥材、中間體及成品中有效成分的量值傳遞研究，成為生產過程中質量穩定性監控的關鍵技術. 但是，在大蜜丸、散劑等傳統劑型中，往往存在質量標準不嚴、生產線陳舊、過程控制落后等情況，難以保證成藥質量穩定性、均一性.

2.2 治療有效性問題

未檢驗直接使用不達標藥材投料、投料不足或未投料的情況將影響中成藥的治療有效性. 患者用藥后因潛在質量問題直接影響到預期療效，將延誤治療，甚至出現更為嚴重的醫療事故. 相關生產行為有主觀故意和非主觀故意之分，監管實踐中需依法嚴厲處罰. 企業應自覺抵制暴利誘惑，做到誠信生產，實施品牌戰略，承擔社會責任.

2.3 使用安全性問題

投料規范性監測是中成藥質量安全多元監控體系的重要環節. 安全性風險來源主要包括外源性物質和內源性成分. （1）外源性物質有重金屬、農藥殘留、二氧化硫殘留、真菌毒素、非法添加物質等.用非法染色的原藥材投料，生產出的中成藥將殘留染色劑；原料藥污染了真菌毒素，將導致成品中檢出對應毒素［22］. 特別是對于打粉入藥的品種，成藥中外源性物質殘留量更高，將產生一定的毒副作用，給患者帶來健康危害. 故應加強原料藥和成品中殘留物分析、安全風險評估、合理制定限量［23］.（2）內源性成分有馬兜鈴酸、烏頭堿、吡咯里西啶生物堿等多種超限量毒性成分［24］. 細辛藥用部位為根及根莖，地上部分馬兜鈴酸含量較高［25］，腎毒性較強，甚至可誘發肝癌［26］，地上部分摻雜投料有可能給患者帶來藥源性損傷. 應加強因投料不當造成的中成藥毒性（固有毒性、特異質毒性、間接毒性［27］）研究，規范生產、合理使用、妥善管理［28］.

3 中成藥質量風險防控策略

《藥品管理法》第三條規定：“藥品管理應當以人民健康為中心，堅持風險管理、全程管控、社會共治的原則. ” 中成藥的質量問題易引發公眾對中醫藥的信任危機，需要加強中成藥質量風險科學監管體系建設，構建生產企業、監管部門、專業技術機構三位一體的中成藥質量風險管理模式.

3.1 藥品生產企業

建議藥品生產企業強化主體責任，規范生產管理、文件管理、質量控制，加強風險管理，提高智能制造水平. （1）強化主體責任. 《藥品管理法》明確了藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度，MAH 須對藥品全生命周期負責. MAH是藥品質量管理的主體，應主動落實安全風險評估的主體責任. （2）規范生產管理、文件管理、質量控制. 加強原材料審核，認真核對供應商資質，確認飲片炮制是否得當，是否存在易混品替代或摻偽，及時將購進的原材料送質檢部門檢驗，不合格原材料及時退貨. 加強生產環節質量控制，按處方工藝投料生產，如實記錄投料量，不可偷工減料，規范批生產文件管理. 加強質檢環節把控，充分認識質檢的重要性，據實出具質檢報告，把好產品出廠前的質量關. 建議企業提高質量管理的自覺性，建立從原料到成藥的全生命周期質量管理追溯體系，高度重視基于源頭控制制劑的質量，保證中成藥的有效性，保障人民群眾用藥的安全性. （3）加強風險管理. 部分MAH 對中成藥安全性問題認識不足，“只管銷售，不管問題”，疏于監測產品安全風險［29］. 基于藥品全生命周期理念，MAH 需對中成藥的安全性持續跟蹤與評價，及時發現質量安全隱患，收集、匯總問題，向監管部門匯報. MAH 需加強自身質量管理、風險防控能力建設，這也是藥品質量管控內容之一. （4）提高智能制造水平. 2019 年10 月20 日，《中共中央國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》提出：“加強中成藥質量控制，促進現代信息技術在中藥生產中的應用，提高智能制造水平. ”面對當前的質量風險挑戰，需大力推進智能制造裝備的研發、加強智能制造生產工藝的設計，推進中成藥產業高質量發展. 中藥智能制造應以質量數字化為核心［30］，加強工藝質量設計研發、生產過程智能控制、產品批次穩定評價等多方面的數字化關鍵技術攻關. 基于數字孿生的中藥智能制造技術有助于達到產品全生命周期智能質控和決策的目的［31］. 應加強中成藥投料質量風險管理，以連續制造理念為指導，依托過程分析技術，監控整個生產系統［32］，將風險控制在可接受范圍內.

3.2 專業技術機構

建議專業技術機構深化探索性研究、發展智能分析技術. （1）深化探索性研究. 抽檢是藥品監管的重要手段，建議藥檢機構樹立問題導向的思維，加強探索性研究，為管理層實行科學監管和風險預警提供決策支持. 充分利用指紋圖譜技術，結合主成分分析、偏最小二乘法判別分析等化學計量學方法，開發中成藥異常投料快速鑒別方法. 手性化合物在中藥中普遍存在，但在中藥質量控制方面的關注較少. 研究發現不同企業生產的元胡止痛片中兩種對映體的峰面積比差異較大，表明部分企業未按處方投料［33］. 提示手性異構體的峰面積比可以作為中成藥質量風險監測指標，是一種質控新策略. 基于投料規范性監測中成藥的質量風險，有助于及時發現安全隱患，防范“亂投料”及“少投料”的問題，有助于從源頭保障藥品質量. （2）發展智能分析技術. 隨著中藥傳統制造向智能制造發展，檢驗機構也發生了以“數字化、自動化”為特征的智能分析技術變革. 創新中藥分析技術在質量風險監測中發揮著日益重要的作用，為數據可靠性提供了基礎. 為了真實反映藥品關鍵質量屬性，給科學監管提供可靠支撐，亟需促進交叉學科融合，創新藥物分析技術，充分運用數字化、自動化的智能檢測方法，強化藥品檢測實驗室信息管理系統（LIMS）大數據分析.

3.3 監管部門

建議監管部門完善中成藥法規標準體系、推動監管科學發展、重視安全風險監測、加強藥品抽檢與飛行檢查、實施人才驅動監管創新戰略. （1）完善中成藥法規標準體系. 中成藥投料質量風險科學監管有助于識別、預防和減少安全風險，對中成藥整個生命周期加強監測，全面和持續降低風險，實現投料風險最小化. （2）推動監管科學發展. 積極搭建監管科學研究平臺，確定合理的質量量度指標，創新風險管理方法學研究，推動監管決策向智能化發展. （3）重視安全風險監測. 加強外源性污染物的健康風險評估，鼓勵發展品質中藥，著力提升產品質量，保障中成藥的安全有效性. 規范生產企業投料行為，加強貴細藥材投料監督，規避因投料環節引起藥品質量事故的風險. 提高檢查工作的針對性，不斷完善藥品質量風險排查處置機制［34］，利用信息化提高中成藥監管效率，讓監管跑贏風險. （4）加強藥品抽檢與飛行檢查. 堅持問題導向，加強飛行檢查，提高威懾力，建立中成藥淘汰長效機制，構建中成藥質量風險科學監管體系. （5）實施人才驅動監管創新戰略. 加強中成藥監管科學人才培養，加大人才引進力度，建立可持續人才隊伍體系，激發人員內生動力，在實踐中完善監管隊伍建設.

4 結語

藥品質量安全風險具有客觀性. 中成藥成分復雜、產業鏈長，質量受諸多因素影響，不同企業、不同批次產品客觀上存在一定差異. 亟需加強中藥質量源頭管理，規范中藥材種植基地建設，深入開展品質傳遞規律研究，努力達到原料藥材來源可查詢，投料生產過程可控制，成藥去向可追溯，問題產品責任可追究的目標. 基于社會共治原則，以風險為導向，建立健全符合中藥特點的風險評價技術體系，是中成藥質量風險科學監管的關鍵途徑. 相信在科技進步和跨學科合作的引領下，將進一步推進中藥投料規范化、質量監管科學化發展.