胰腺實性假乳頭狀腫瘤伴高級別轉化1例

高宇慧,吳建鋒

患者女性,58歲,左側腰腹部疼痛。體檢發現左側腹膜后腫瘤,無尿頻、尿急、尿痛、肉眼血尿等癥狀。CT示胸12-腰3椎體水平左側前方腹腔內見一不規則低密度影,其內密度不均,可見鈣化影,大小10.1 cm×6.6 cm,增強掃描示不規則強化,侵犯左側腎門、胰腺體尾部、左側腎動靜脈,緊鄰左側腎和腹主動脈;腹膜后淋巴結增大,鄰近腸系膜上動脈受壓,左側腎上腺顯示不清。雙側腎上腺與周圍結構分界清楚。

病理檢查眼觀:胰腺實質內且突出于被膜見一灰紅色腫物,大小7 cm×6 cm,與脾臟和腎臟粘連緊密,似累及腎門,但未累及腎實質,切面呈灰黃、灰紅色,魚肉狀,可見出血、壞死,腎上腺結構不清。鏡檢:低級別區域由形態較一致、溫和的,黏附性差的小圓細胞構成實性區、囊性區和圍繞纖維血管軸心形成假乳頭狀區組成(圖1A);局灶可見異型細胞呈巢片狀分布于黏液樣間質中,細胞核不規則或成角,可見核仁,核分裂象可見,細胞異型性介于低級別和高級別區腫瘤細胞;獨立于低級別和黏液區域,另可見高級別區域,瘤細胞呈浸潤性生長,細胞異型性顯著,可見小核仁,病理性核分裂象多見(圖1B),周圍可見炎細胞浸潤,并可見脈管侵犯,侵犯腎上腺組織。

圖1 A.低級別區域由形態較一致的小圓細胞構成,腫瘤細胞黏附性差,形成實性假乳頭狀結構;B.異型細胞呈巢團狀排列,浸潤性生長,核大、深染,異型性明顯,病理性核分裂多見;C.低級別(小圖)區域與高級別區域均顯示β-catenin核陽性,EnVision法;D.p53在低級別區域(小圖)為野生型,高級別區域顯示為突變型,EnVision法

免疫表型:低級別和高級別區域瘤細胞均顯示β-catenin核陽性(圖1C)、CD10陽性;低級別區域Cyclin D1陽性,CD56弱陽性。低級別和高級別區域Ki67增殖指數分別約為1%、85%。p53在低級別區域為野生型,在高級別區域為突變型(圖1D);p16在高級別區域彌漫強陽性,高級別區域RB表達缺失;Syn、GgA、CK7、PR、inhibin-α在兩個區域均陰性。

分子檢測:熒光原位雜交顯示低級別區域未檢測到MDM2基因擴增,在高級別區域MDM2基因呈多體改變;一代測序顯示:TP53基因在低級別區域為野生型,在高級別區域檢測到8號外顯子突變(圖2)。

圖2 一代測序顯示:在高級別區域TP53基因8號外顯子突變,突變位點為NM_000546.5:c.839G>A(p.R280K)

病理診斷:胰腺實性假乳頭狀腫瘤(solid pseudopapillary neoplasm, SPN)伴高級別轉化。

討論胰腺SPN臨床較少見,WHO(2019)胰腺腫瘤分類將其歸于低度惡性腫瘤,手術切除后遠處轉移率極低,其伴高級別轉化則更為罕見,當出現高級別轉化時腫瘤侵襲性極強[1]。目前國內僅報道1例,患者術后未進一步治療,隨訪4個月,未見復發及轉移[2]。本例患者術后持續規律口服阿西替尼片,隨訪5個月,腹部CT檢查未見復發。

鑒別診斷:(1)胰腺神經內分泌腫瘤:可見細胞呈器官樣、腺樣結構,且不會出現假乳頭狀區域,不伴出血、壞死,免疫組化標記CgA、Syn、CD56、NSE常陽性。(2)胰腺大細胞神經內分泌癌:常呈彌漫實性或不規則巢團狀,細胞體積較大,核質比較高,可見顯著核仁,染色質呈空泡狀,核分裂象多見。免疫組化標記Syn、CgA、CD56、CK、CK8/18呈陽性,Ki67增殖指數>20%,分子遺傳學可出現TP53、RB1、STK11和KEAP1突變[3]。(3)胰腺腺泡細胞癌:高倍鏡下可見腫瘤細胞呈結節狀排列,結節內血管豐富,低倍鏡下瘤細胞在腺泡內形成篩狀、腺泡狀或實性結構,免疫組化可表達胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶、CK8/18。(4)腎上腺皮質癌:鏡下可觀察到腎上腺皮質組織內查見異型細胞巢,表現為胰腺高級別區域細胞形態,依據腫瘤部位需注意與腎上腺皮質癌鑒別。腎上腺皮質癌罕見,細胞可呈腺樣、小梁狀排列,免疫組化標記SF-1、inhibin-α、Melan-A、Calretinin等陽性。

SPN中編碼β-catenin的基因CTNNB1第3外顯子發生突變[4-5]。Tomioka等[6]研究發現胰腺SPN的高級別轉化區域可見彌漫性RB蛋白丟失和p16蛋白過表達,這種表現經常在高侵襲性和高增殖活性的惡性腫瘤中被發現,提示p16-RB通路發生改變[7-8],但是該通路改變導致胰腺SPN發病的具體機制尚不清楚。以MDM2-p53為靶點的腫瘤靶向藥是目前臨床研究的熱點,MDM2-p53通路在SPN伴高級別轉化發病機制中的作用尚不明確,有待進一步研究證實。此類抑制劑藥物的開發應用,將為改善惡性風險較胰腺SPN伴高級別轉化的患者預后帶來可能性。

胰腺SPN伴高級別轉化極其罕見且惡性程度高、侵襲性強,形態具有特征性,需要病理醫師仔細辨認、廣泛取材,避免漏、誤診的發生。