準(zhǔn)分子激光冠狀動(dòng)脈成形術(shù)聯(lián)合藥物涂層球囊治療支架內(nèi)再狹窄的即刻管腔獲益及與光學(xué)相干斷層成像下不同內(nèi)膜組織特征間的關(guān)系

何攀 楊俊杰 陳海威 鄧安平 金至賡 高磊 郭軍 陳韻岱 汪奇

目的：比較準(zhǔn)分子激光冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（ELCA）聯(lián)合藥物涂層球囊（DCB）治療冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄（ISR）的即刻管腔獲益及與光學(xué)相干斷層成像（OCT）下不同內(nèi)膜組織特征間的關(guān)系。

方法：回顧性入選2019年1月至2023年5月于中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心接受DCB 治療的ISR 患者86 例，共96 處ISR 病變，所有病變均行OCT 評(píng)估。根據(jù)是否使用ELCA，將病變分為ELCA+DCB 組（n=30）和DCB組（n=66）；并根據(jù)OCT 評(píng)估的ISR 病變內(nèi)膜組織特征分為均質(zhì)模式和非均質(zhì)模式，比較兩種不同模式對(duì)即刻管腔獲益的影響。即刻管腔獲益定義為治療前后的OCT 下最小管腔面積變化值（ΔMLA）。

結(jié)果：ELCA+DCB 組與DCB 組相比獲得更大的ΔMLA[（3.2±0.8）mm2 vs.（2.6±1.4）mm2，P=0.015]。在均質(zhì)模式的ISR 病變中，ELCA+DCB 組的ΔMLA 大于DCB 組[（3.0±0.9）mm2 vs.（2.2±1.1）mm2，P=0.030]，但在非均質(zhì)模式的ISR 病變中，兩組ΔMLA 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（3.4±0.7）mm2 vs.（3.2±1.5）mm2，P=0.533]。術(shù)后隨訪6 個(gè)月期間，病變接受DCB 治療的患者（n=60）與ELCA+DCB 治療的患者（n=26）均無死亡，靶病變血運(yùn)重建率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.4% vs.4.2%，P>0.05）。

結(jié)論：ELCA 聯(lián)合DCB 是治療ISR 的有效策略，較單獨(dú)DCB 治療能夠?qū)崿F(xiàn)更大的術(shù)后即刻管腔獲益，尤其對(duì)于OCT 顯示病變內(nèi)膜組織均質(zhì)模式ISR 的治療效果更為顯著。

盡管藥物洗脫支架的使用顯著降低了支架內(nèi)再狹窄（ISR）的發(fā)生率，但I(xiàn)SR 仍是冠狀動(dòng)脈介入治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，常導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死等不良心血管事件，進(jìn)而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-3]。藥物涂層球囊（DCB）作為目前標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一[4]，仍然存在局限性。隨著準(zhǔn)分子激光設(shè)備及技術(shù)的迭代，其通過對(duì)新生內(nèi)膜組織的減容，已經(jīng)用于ISR的治療[5-6]。準(zhǔn)分子激光冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（ELCA）聯(lián)合DCB 治療ISR，療效尚未確定。此外，光學(xué)相干斷層成像（OCT）具有較高的分辨率，不僅可提供管腔、支架信息，而且還能對(duì)支架內(nèi)新生內(nèi)膜組織進(jìn)行形態(tài)學(xué)特征評(píng)估[7-8]，基于OCT 成像的光學(xué)特性，新生內(nèi)膜組織可分為不同模式[9]，不同模式對(duì)ELCA療效的影響，尚缺少臨床數(shù)據(jù)。鑒于此，本研究評(píng)估了ELCA 聯(lián)合DCB 治療ISR 的療效，并探討了不同新生內(nèi)膜組織特征對(duì)ELCA 即刻療效的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性連續(xù)納入2019年1月至2023年5月于中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為ISR，同時(shí)接受OCT 評(píng)估并采用DCB 治療的108 例患者，共計(jì)122 處ISR 病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：狹窄位于支架外的ISR（Mehran Ⅲ型）[10]；在DCB 之前進(jìn)行旋磨或震波球囊預(yù)處理的病變；OCT圖像不全或不清晰；急性心肌梗死；左心室射血分?jǐn)?shù)＜30%；嚴(yán)重腎功能不全須透析；對(duì)比劑過敏；存在抗血小板藥物抵抗。最終納入86 例患者，共計(jì)96 處ISR 病變，其中60 例患者的ISR 病變接受了DCB 治療，26 例患者的ISR 病變接受了ELCA+DCB治療。根據(jù)病變?cè)贒CB 治療前是否使用ELCA，分為ELCA+DCB 組（n=30）和DCB 組（n=66）。所有患者在治療前均簽署了知情同意書。本研究經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：HZKY-PJ-2022-32）。

1.2 ELCA

ELCA 使用CVX-300 準(zhǔn)分子激光系統(tǒng)（飛利浦公司，荷蘭），該系統(tǒng)包括一個(gè)準(zhǔn)分子激光發(fā)生器和激光導(dǎo)管。該發(fā)生器可發(fā)射波長(zhǎng)為308 nm，脈沖持續(xù)時(shí)間為135 ns。在本研究中，可選直徑分別為0.9、1.4、1.7 mm 的激光導(dǎo)管。0.9 mm 激光導(dǎo)管設(shè)置的最大能量密度和脈沖頻率分別為80 mJ/mm2和80 Hz，1.4 mm 和1.7 mm 激光導(dǎo)管最大能量密度和脈沖頻率分別為60 mJ/mm2和40 Hz。ELCA 在球囊擴(kuò)張前進(jìn)行。在ELCA+DCB 組中所有病例，操作者自主決定激光導(dǎo)管的尺寸、能量、頻率。

1.3 DCB

本研究中，所有患者均使用紫杉醇涂層藥物球囊（貝朗醫(yī)療，德國）。術(shù)者根據(jù)病變情況決定在DCB前是否使用半順應(yīng)性球囊、棘突球囊、非順應(yīng)球囊。

1.4 冠狀動(dòng)脈造影定量分析（QCA）

QCA 在核心血管造影實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。以對(duì)比劑填充導(dǎo)管作為校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)，使用自動(dòng)邊緣檢測(cè)算法系統(tǒng)（Anythink 軟件系統(tǒng)，北京思創(chuàng)貫宇）自動(dòng)定量分析干預(yù)前后參考直徑、病變長(zhǎng)度、最小管腔直徑和直徑狹窄率。

1.5 OCT 分析

在ELCA 前后和DCB 治療后使用OCT 成像系統(tǒng)（雅培醫(yī)療，美國）進(jìn)行檢查。術(shù)中，將OCT 導(dǎo)管推進(jìn)至支架遠(yuǎn)端，以3～5 ml/s 的速度注入對(duì)比劑，同時(shí)以18 mm/s 的速度回拉OCT 以獲得清晰圖像。如果病變狹窄嚴(yán)重致OCT 導(dǎo)管不能通過病變，則在OCT 前進(jìn)行小球囊（直徑2.0 mm）低壓擴(kuò)張。兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的技術(shù)人員按照OCT 指南標(biāo)準(zhǔn)對(duì)圖像進(jìn)行定性分析，根據(jù)OCT 圖像的內(nèi)膜特征分為均質(zhì)模式和非均質(zhì)模式（圖1）。均質(zhì)模式定義為低衰減，信號(hào)豐富且均勻，其他模式均定義為非均質(zhì)模式，包括分層模式、異質(zhì)性模式和新生動(dòng)脈粥樣硬化形成等。定量分析最小管腔面積（MLA）、最小支架面積以及自動(dòng)計(jì)算內(nèi)膜面積、即刻管腔獲益（ΔMLA=術(shù)后MLA-術(shù)前MLA）。

圖1 支架內(nèi)再狹窄代表性光學(xué)相干斷層掃描圖像

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。連續(xù)變量進(jìn)行 Kolmogorov-Smirnov 正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布用±s表示。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較組間差異。分類數(shù)據(jù)以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病變接受ELCA+DCB 與DCB 治療的患者基線特征比較（表1）

表1 病變接受ELCA+DCB 與DCB 治療患者的基線特征比較[例(%)]

病變接受DCB 與ELCA+DCB 治療的患者在年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙情況、高血壓、糖尿病、心肌梗死病史、低密度脂蛋白膽固醇水平、估算腎小球?yàn)V過率、左心室射血分?jǐn)?shù)、靶病變血管部位、置入支架類型、支架直徑、置入支架時(shí)長(zhǎng)等基線特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組病變的QCA 及介入數(shù)據(jù)（表2）

表2 兩組病變的冠狀動(dòng)脈造影定量分析及介入數(shù)據(jù)的比較（±s）

表2 兩組病變的冠狀動(dòng)脈造影定量分析及介入數(shù)據(jù)的比較（±s）

項(xiàng)目DCB 組(n=66)ELCA+DCB 組(n=30)P 值ISR 分型*[例(%)]0.497Ⅰ型 17(25.8)7(23.3)Ⅱ型40(60.6)16(53.3)Ⅳ型9(13.6)7(23.3)病變長(zhǎng)度(mm)15.5±6.514.3±6.00.371參考直徑(mm)3.00±0.312.99±0.270.911干預(yù)前最小管腔直徑(mm)0.77±0.500.68±0.540.432干預(yù)前直徑狹窄率(%)75±1678±170.426干預(yù)后最小管腔直徑(mm)2.41±0.302.52±0.240.094干預(yù)后直徑狹窄率(%)22.4±0.4317.8±0.450.000最小管腔直徑變化值(mm)1.64±0.481.83±0.530.077 ELCA激光導(dǎo)管平均直徑(mm)-1.36±0.17-激光導(dǎo)管直徑分布[例(%)]0.9 mm-3(10.0)-1.4 mm-26(86.7)-1.7 mm-1(3.3)-平均能量密度(mJ/mm2)-60.7±5.8-平均脈沖頻率(Hz)-41.8±8.1-對(duì)比劑注射技術(shù)[例(%)]-15(50.0)-預(yù)擴(kuò)張球囊[例(%)]31(47.0)16(53.3)0.563棘突球囊[例(%)]34(51.5)9(30.0)0.049非順應(yīng)性球囊[例(%)]50(75.8)26(86.7)0.222非順應(yīng)性球囊直徑(mm)2.95±0.412.97±0.300.833非順應(yīng)性球囊擴(kuò)張壓力(atm)16.3±4.015.6±3.60.451 DCB

（續(xù)表2）

表2 兩組病變的冠狀動(dòng)脈造影定量分析及介入數(shù)據(jù)的比較（±s）

注：ELCA：準(zhǔn)分子激光冠狀動(dòng)脈成形術(shù)；DCB：藥物涂層球囊；ISR：支架內(nèi)再狹窄。*：ISR 分型由Mehran 等[10]提出，支架外的ISR（Ⅲ型）被本研究排除。-：無。1 atm=101.325 kPa。

項(xiàng)目DCB 組(n=66)ELCA+DCB 組(n=30)P 值直徑(mm)3.01±0.333.00±0.310.873長(zhǎng)度(m m)21.7±5.022.1±4.20.693擴(kuò)張壓力(atm)11.4±2.48.7±1.00.000擴(kuò)張時(shí)間(s)60.7±10.857.0±5.40.080

兩組病變?cè)贗SR 分型、病變長(zhǎng)度、參考直徑、干預(yù)前最小管腔直徑、干預(yù)前直徑狹窄率、預(yù)擴(kuò)張球囊使用率、非順應(yīng)性球囊的使用率、DCB 直徑、DCB 長(zhǎng)度、DCB 擴(kuò)張時(shí)間、干預(yù)后最小管腔直徑及最小管腔直徑變化值等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

DCB 組棘突球囊的使用率高于ELCA+DCB 組（51.5% vs.30.0%，P=0.049）；DCB 組的DCB 擴(kuò)張壓力較ELCA+DCB組更大[（11.4±2.4）atm vs.（8.7±1.0）atm，P<0.01；1 atm=101.325 kPa]；DCB 組干預(yù)后的直徑狹窄率高于ELCA+DCB 組[（22.4±0.43）% vs.（17.8±0.45）%，P<0.05]。ELCA+DCB 組中，1.4 mm直徑的激光導(dǎo)管使用率為86.7%（26/30），平均激光導(dǎo)管尺寸為（1.36±0.17）mm，平均使用的最大能量密度為（60.7±5.8）mJ/mm2，平均使用的最大脈沖頻率為（41.8±8.1）Hz。注：ELCA：準(zhǔn)分子激光冠狀動(dòng)脈成形術(shù)；DCB：藥物涂層球囊。

2.3 兩組病變的OCT 特征比較（表3）

表3 兩組病變的OCT 特征比較

ELCA+DCB 組與DCB 組ISR 組織特征分布、干預(yù)前MLA、最小支架面積以及新生內(nèi)膜面積方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。ELCA+DCB 組獲得更大的ΔMLA[（3.2±0.8）mm2vs.（2.6±1.4）mm2，P=0.015]。

2.4 不同模式ISR 的即刻管腔獲益比較（圖2）

圖2 不同模式ISR 病變的即刻管腔獲益比較

均質(zhì)模式的ISR 病變中，ELCA+DCB 組的ΔMLA 大于DCB 組[（3.0±0.9）mm2vs.（2.2±1.1）mm2，P=0.030]，而在非均質(zhì)模式的ISR 病變中，兩組ΔMLA 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.533）。

2.5 病變接受DCB 與ELCA+DCB 治療的患者術(shù)后6個(gè)月隨訪結(jié)果

病變接受DCB 與ELCA+DCB 治療的患者中各有54 例（90.0%）和24 例（92.3%）患者接受了電話或門診隨訪；術(shù)后隨訪6 個(gè)月期間，兩組患者均無死亡發(fā)生，靶病變血運(yùn)重建率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.4% vs.4.2%，P>0.05）。

3 討論

本研究通過回顧性臨床分析，探討了ELCA 聯(lián)合DCB 治療ISR 的即刻療效與不同內(nèi)膜組織特征間的關(guān)系。結(jié)果顯示，在非順應(yīng)性球囊的直徑與壓力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的情況下，ELCA 聯(lián)合DCB 組較DCB 組獲得了更大ΔMLA，特別是在OCT 均質(zhì)模式的ISR 病變中，應(yīng)用ELCA 預(yù)處理,對(duì)即刻管腔獲益有顯著改善作用。

DCB 作為ISR 的標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一，極具吸引力的優(yōu)勢(shì)是避免了金屬支架的再次置入。然而，當(dāng)內(nèi)膜組織負(fù)荷過重時(shí)，常存在較高的殘余狹窄[11]。其次，DCB 處理的ISR 病變，存在較多的早期管腔丟失。先前基于血管內(nèi)超聲（IVUS）的研究發(fā)現(xiàn)，在DCB 治療ISR 的術(shù)后30 min 內(nèi)，斑塊彈性回縮導(dǎo)致約30%的管腔丟失[12]。此外，DCB 療效受到ISR內(nèi)膜特征的影響，一項(xiàng)納入214 處ISR 病變的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，DCB 治療均質(zhì)模式ISR 病變的復(fù)發(fā)ISR 和靶病變血運(yùn)重建率均低于普通球囊治療(復(fù)發(fā)ISR：20.0% vs.55.6%，P=0.002；靶病變血運(yùn)重建率：12.7% vs.37.0%，P=0.019），而在針對(duì)非均質(zhì)模式ISR 病變的治療中，兩組間復(fù)發(fā)ISR 和靶病變血運(yùn)重建率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[13]。因此，DCB 治療ISR 仍有不足之處。

ELCA 聯(lián)合DCB 策略治療ISR，已得到臨床數(shù)據(jù)的支持[14-17]。準(zhǔn)分子激光通過光化學(xué)效應(yīng)、光熱效應(yīng)和光機(jī)械效應(yīng)的協(xié)同作用，促進(jìn)血栓、脂質(zhì)、細(xì)胞等成分減容，當(dāng)其聯(lián)合對(duì)比劑注射技術(shù)時(shí)，產(chǎn)生的類沖擊波效應(yīng)，能夠有效地裂解鈣化病變[6,18-19]。因此，使用ELCA 對(duì)支架內(nèi)進(jìn)行減容，理論上可以得到更大的管腔獲益，改善即刻ISR 的治療效果。Mehran 等[20]比較了ELCA+普通球囊與普通球囊治療ISR 的療效，結(jié)果顯示ELCA+普通球囊組比單獨(dú)的普通球囊組獲得了更大的即刻管腔獲益[（3.82±1.78）mm2vs.（2.94±1.58）mm2，P=0.0187]。此外，在DERIST 研究中，80 例ISR 患者經(jīng)過ELCA 聯(lián)合DCB 治療，6 個(gè)月隨訪的靶病變血運(yùn)重建率僅2%[21]，與本研究結(jié)果相似。

但ELCA 對(duì)不同模式ISR 的療效同樣存在差異。一項(xiàng)回顧性研究將53 處ISR 病變根據(jù)OCT 分成均質(zhì)組、分層組和異質(zhì)模式組，進(jìn)行ELCA+DCB 治療，結(jié)果顯示，異質(zhì)模式組ISR 的術(shù)后MLA 大于均質(zhì)組和分層組[（5.49±1.45）mm2vs.（4.92±1.79）mm2vs.（4.03±1.46）mm2，P=0.048][22]。該研究表明，ELCA 似乎更有益于對(duì)異質(zhì)模式ISR 的預(yù)處理。然而，該研究并未設(shè)置治療對(duì)照組，并且球囊對(duì)不同模式ISR 的擴(kuò)張效果存在差異，因此，球囊擴(kuò)張作為混雜因素并未得到控制。而在本研究中，以標(biāo)準(zhǔn)的DCB 治療為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ELCA 的預(yù)處理，可以促進(jìn)均質(zhì)模式的ISR 獲得更大的即刻管腔獲益，而對(duì)非均質(zhì)模式的ISR 無明顯影響。這一結(jié)論與先前的研究結(jié)果一致[16]。

ELCA對(duì)不同模式ISR療效間的差異與其病理生理有關(guān)。先前的組織病理學(xué)研究表明，均勻模式的ISR 病變與裸金屬支架的置入相關(guān)，其發(fā)生機(jī)制主要為支架刺激平滑肌細(xì)胞過度增殖和蔓延；其成分以含膠原蛋白的平滑肌細(xì)胞為主，而非均質(zhì)模式常與血管炎癥以及新生動(dòng)脈粥樣硬化的形成有關(guān)，其內(nèi)膜成分主要是巨噬細(xì)胞、脂質(zhì)以及蛋白多糖聚集，而平滑肌細(xì)胞含量少[23-24]。本研究中，球囊擴(kuò)張對(duì)非均質(zhì)模式的ISR 的即刻效果不劣于ELCA 聯(lián)合球囊治療，考慮為巨噬細(xì)胞體積大，直徑可達(dá)41 μm，內(nèi)含大量溶酶體，加之脂質(zhì)池疏松以及蛋白多糖較強(qiáng)的吸水性等因素，使得非均質(zhì)模式的內(nèi)膜組織疏松且含大量水分[25-26]，球囊擴(kuò)張對(duì)松軟的內(nèi)膜組織擠壓效果顯著，從而能夠獲得較大的管腔獲益，相較而言，ELCA 的減容效果對(duì)管腔獲益的貢獻(xiàn)較小，而均質(zhì)模式ISR 的內(nèi)膜成分主要為含膠原蛋白的平滑肌細(xì)胞，其組織致密，單獨(dú)的球囊擴(kuò)張對(duì)改善管腔獲益有限，因此，ELCA 的減容作用對(duì)即刻管腔獲益貢獻(xiàn)較大。

綜上所述，針對(duì)均質(zhì)模式的ISR，ELCA 預(yù)處理可以獲得更大的即刻管腔獲益，其長(zhǎng)期療效，還需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。

本研究的局限性：第一，本研究為回顧性研究，只納入了OCT 評(píng)估的ISR 患者，病變選擇存在一定的偏倚；第二，樣本量較小，難以進(jìn)行更多的亞組分析；第三，主要采用電話或者門診隨訪獲取臨床隨訪資料，而未進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影及血管內(nèi)影像學(xué)檢查隨訪。

總之，本研究顯示，ELCA 聯(lián)合DCB 是治療ISR 的有效策略，較單獨(dú)DCB 治療，能夠?qū)崿F(xiàn)更大的術(shù)后即刻管腔獲益，尤其對(duì)于OCT 顯示均質(zhì)模式ISR 的治療效果更為顯著。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突