肌肉電阻抗技術應用于神經肌肉疾病評估和機制研究進展*

郭杰承,王翔,李樂

(西北工業大學 醫學研究院,西安 710072)

0 引言

神經肌肉疾病是指神經和肌肉之間傳遞功能出現障礙引起的疾病,包括脊髓前角和背根神經節、神經肌肉接頭以及肌肉本身[1]。對臨床醫生和研究人員而言,及時診斷這些疾病并評估惡化情況和治療效果是面臨的主要挑戰之一。臨床實踐中常用于肌肉形態評估的技術包括磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、計算機斷層掃描(computed tomography,CT)、雙能X線吸收儀(dualenergy X-ray absorptiometry,DXA)和超聲成像(ultrasonography)。雖然這些工具可提供可靠和準確的形態學信息,但臨床應用受復雜的操作程序、數據分析和費用的限制[2-5]。此外,這些因素也增加了與其他動力儀器(如力矩測力計)同時結合使用的難度[6]。面對上述限制,越來越多的研究人員將目光投向肌肉電阻抗(electrical impedance myography, EIM)技術,以尋找評估肌肉狀態的新方法。表1總結了不同評估方式的優缺點。

表1 不同評估方式的優缺點

1 肌肉電阻抗

EIM是一種特定的測量生物阻抗的技術,可以提供有關肌肉組成和結構的詳細生理數據。肌肉的電導率(通過電流的能力)和介電常數(存儲電荷的能力)特性在肌肉功能發生障礙時會有所改變,導致測量電壓發生變化[7]。因此,EIM是通過將低強度、高頻率電流經皮膚表面施加于待測肌肉,由測量到的電壓與已知電流模型化分析計算肌肉阻抗,從肌肉組織對電流順應性和阻抗性等電生理情況評估肌肉健康狀況的一種新技術[8](見圖1)。該方法可幫助診斷和跟蹤疾病的損傷程度,評估疾病的康復情況,且不會誘發肌纖維或神經元的動作電位。EIM與傳統的生物電阻抗(bioelectrical impedance analysis, BIA)的測量與分析方法有所不同。BIA主要是全身人體組成成分或重點是脂肪含量測試,大多用于營養學研究[9],而EIM全部電極位于局部肌肉,著重分析肌肉組織對變頻電流通過的響應情況。

圖1 EIM原理示意圖

EIM中三個主要參數為電阻(R),電抗(X)和相位(θ)。其中,R可以反映肌肉組織(包括肌內、肌外細胞)對電流的阻抗作用,X主要反映肌細胞膜對電流的通透性影響,而θ是R與X的反正切計算結果,與肌肉內纖維排列和走向有關,具體計算如下[10]:

θ=arctan(X/R);

(1)

(2)

在過去的20年中,出現了各種EIM測量方法。早期方法是應用現成的阻抗系統或用于身體成分測量的生物阻抗系統,將粘性電極手動放置在感興趣的肌肉上[11],并應根據被測肌肉的大小適當選擇電極尺寸和電極間距,以實現 EIM 測量所需的可重復性[12]。經過一系列發展,現在此技術取得了巨大的改進(見圖2),多種便攜式EIM測量設備已被用于臨床評估[13]。

圖2 用于臨床的EIM設備

2 EIM用于評估神經肌肉疾病進展

神經肌肉疾病的產生可能是由于大量的炎癥細胞和水腫,以及脂肪和結締組織沉積。另一方面,神經源性肌病主要與嚴重的肌纖維萎縮和纖維類型相關(見圖3),主要表現為運動單位減少,肌纖維類型改變,肌肉體積的減少,炎性水腫,肌纖維間脂肪組織堆積,結締組織堆積,肌纖維被破壞,肌纖維排列紊亂[14]。最終,這些特性將以不同的方式共同作用影響阻抗值。EIM 技術已被初步應用于評估肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis ,ALS),脊髓性肌肉萎縮(spinal muscular atrophy ,SMA),以及杜氏肌肉營養不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)等病癥[15-17]。這些研究發現,EIM可反映肌肉萎縮情況(包括肌內脂肪與肌肉組織比例),以及肌肉內的肌纖維走向和排列(各向異性),肌細胞膜完整性等變化,并與疾病的進展有顯著性相關[18-19]。同時,最新研究進展發現,應用不同頻率下的電流(1 kHz～8 MHz)經過肌肉組織后的頻譜響應也能在一定程度反映肌肉內部特性改變[20]。

圖3 神經肌肉疾病后肌肉的機構或組成的改變

2.1 神經源性疾病

2.1.1肌萎縮側索硬化癥 ALS是一種運動神經元疾病,肌肉無力、肌肉萎縮和痙攣是其常見癥狀[21],目前無有效治療方法。EIM用于評估ALS病情發展的一個主要優勢是其能靈活、準確地應用于病情惡化部位。因此,易評估多個肢體。Rutkove在2002年首次報道了關于EIM用于跟蹤ALS損傷程度的研究,證實該技術在50 kHz時對ALS患者的病情發展具有很高的敏感性,可作為評估ALS損傷程度有效指標[22]。雖然50 kHz下的EIM研究較多,但一項研究證明了100 kHz可作為測量ALS患者舌部EIM相位值的最佳頻率。該項研究打破了過去EIM局限于50 kHz頻率下的數據采集模式[23]。多頻EIM也能評估ALS的損傷程度,一項臨床研究采用2～300 kHz的多頻EIM評估ALS患者的病變肌肉,證明了多頻EIM也可作為臨床上評估ALS損傷程度的一項工具[24]。但與單頻采集相比,多頻采集的信息更復雜,信噪比低,不易重復。

除了臨床研究,EIM同樣在動物實驗方面應用廣泛。有研究證實EIM具有應用于ALS鼠模型的能力,以及它與患病狀態下的標準電生理學和功能測量密切相關,包括復合運動單位動作電位波幅、運動單位數量估計[25-26]。最近一項研究將多頻EIM應用于患有ALS的不同年齡的小鼠,證明了通過使用非侵入性表面EIM和預測模型,可以實現對受ALS影響的肌肉病變的合理評估,包括肌纖維萎縮程度和肌纖維大小[27]。

2.1.2脊髓性肌萎縮癥 SMA是兒童中最常見的神經肌肉疾病之一。研究表明,EIM具有區分患有Ⅰ型SMA的兒童與健康兒童的潛力,同時可以在這兩組非常年幼的兒童之間評估EIM隨時間的變化情況[28]。這些結果證實了EIM可準確地對SMA患者進行分類。另一項臨床的縱向研究表明,在健康兒童中,50 kHz阻抗相位會隨著時間的推移而逐漸增加。相比之下,SMA兒童中的EIM相位值隨時間的推移表現出相對穩定的趨勢[29]。

此外,EIM在SMA動物模型中也有相應研究。一項對患有輕度SMA小鼠模型的研究發現,健康小鼠與SMA小鼠在50 kHz的頻率下與所測得的復合肌肉動作電位(compound muscle action potential,CMAP)具有非常高的差異性[30]。Rutkove等[31]通過分析EIM結果與CMAP和運動單位數的相關性,首次表明EIM的相位和電抗對嚴重SMA小鼠模型中的藥物作用都很敏感,具有評估治療效果的潛力。

2.1.3脊髓損傷(spinal cord injury,SCI) SCI患者容易出現肌萎縮、攣縮和脂肪浸潤,導致身體活動受限[32]。研究發現SCI后,肌肉的電抗和相位值會降低,電抗降低可能與細胞膜的損傷有關,該惡化不僅限于生理上的惡化,還指控制穿過細胞膜的離子的流動能力。相位值的降低可能與細胞體積減小,肌肉中結締組織增多有關。研究證實SCI后肌肉的各向異性(縱橫比)也會降低,這可能是由于肌纖維萎縮和相關的脂肪組織浸潤造成的[33]。Hu等[34]研究發現SCI患者肌肉力學參數均顯著低于健康人。這項研究證明了肌張力計與EIM技術相結合評估SCI患者肌肉力學特性和肌肉成分改變的可行性。EIM的變化可間接反映肌肉細胞大小、脂肪和結締組織的改變。此外,多頻EIM研究顯示,與健康對照相比,SCI組的對數阻力回歸斜率降低[35]。這說明了EIM變化與損傷后的遺傳性肌肉變化有關。

2.1.4EIM用于評估腦卒中患者 腦卒中長期以來一直受到關注,特別是在運動功能恢復方面。運動的控制不僅依賴于神經通路的完整性,還依賴于肌肉骨骼系統的功能[36]。因此,評估肌肉功能對于了解腦卒中后運動功能障礙的潛在因素至關重要。

研究發現,腦卒中后上肢肌肉的電抗及相位角均較健側明顯下降,電阻電抗的各向異性比小于健側,說明肌纖維細胞數量或細胞膜面積減少,反映了痙攣肌肉的結構、成分和膜完整性異常[37]。

與其他評估方法的結合將促進EIM在臨床評估中的應用。在亞急性腦卒中幸存者中,EIM與超聲肌肉成像聯合應用可提高對肌肉結構評估的準確性。雖然超聲記錄的肌纖維長度、厚度和羽狀角被認為可說明腦卒中后損傷中的肌肉狀態,但EIM對于肌肉結構變化評估的靈敏度高于超聲肌肉成像。與單個測量數據相比,來自EIM和定量超聲的復合數據可更好地預測肌肉功能[38]。由于皮下脂肪組織對電阻抗數據的影響很大,Li等[39]在超聲輔助下深入研究皮下脂肪對EIM的影響,并找到了適當的電極配置來減少影響,結果表明,當借助超聲波的機械性能輔助EIM時,電抗受皮下脂肪的影響最小。通過超聲對肌肉形態學評估可指導EIM的應用,以提高測量結果的準確性和穩定性。

卒中后的神經肌肉改變情況比較復雜,即有肌肉萎縮導致肌力減弱,也可能出現因為牽張反射興奮性增高所致的以速度依賴性肌肉張力增高為特點的痙攣。從電阻抗參數層次可提供相關肌肉神經電生理變化信息,與超聲肌肉形態信息結合探討肌肉結構變化對肌力以及運動功能的影響機制以及對康復效果的評估效應,值得進一步深入研究。有證據表明,EIM記錄的電抗與肌張力計的蠕變和弛豫時間顯著相關,其中肌肉粘度與相位角顯著相關[34]。這些發現提示可以從生理結構角度解釋力學性能變化。

功能性電刺激(functional electrical stimulation,FES)和腳踏車訓練是用于改善慢性卒中幸存者運動功能的常見康復措施。Hu等[40]研究發現下肢運動功能的改善與肌肉阻抗特性的增加(肌內脂肪消耗、更規則的肌纖維排列等)、更高的肌肉激活能力以及踝關節運動時更好的肌肉協調性有關,證明了EIM和肌電圖在聯合評估卒中患者下肢肌肉功能和評估康復訓練在臨床環境中的影響方面的潛力,并且解釋了同時評估主動和被動肌肉特性,可以促進對肌肉功能障礙的理解。在隨后的一項研究中,使用EIM檢測FES和腳踏車訓練的即時效果,結果發現,訓練后肌肉阻抗特性的改變與臨床評分呈正相關,運動功能較高的卒中幸存者可能比運動功能水平較低的卒中幸存者進行循環時,肌肉收縮更隨意,表明卒中后的殘余運動功能可能在FES聯合腳踏車訓練后肌肉內在特性改變中發揮作用,該研究證實了EIM評估FES聯合聯合訓練提供的即時訓練效果的可行性[41]。

痙攣是腦卒中患者經常出現的臨床癥狀[42],并且一直是康復醫學研究的熱點。Li等[43]將EIM應用于卒中痙攣后對肉毒毒素注射前后的即時效應分析, 發現EIM參數確有變化。然而其改變機制及對肌肉功能的影響尚不清楚。Leng等[44]通過應用被動關節力矩測量結合生物力學建模、肌肉強度測量和EIM來評估腦卒中后肌肉痙攣的神經和外周因素,并研究了體外沖擊波(extracorporeal shock wave,ESW)干預對肌肉痙攣和上肢功能的影響。結果發現,在腦卒中幸存者受影響和未受影響的腕關節之間觀察到幾個因素和機械參數的顯著差異;ESW干預后,生物力學特征參數(即肌張力、僵硬、彈性和粘度)和電阻抗參數顯著改善,尤其是在治療后立即產生效果。這項研究提示可使用EIM評估卒中后肌肉痙攣。

2.1.5腕管綜合癥(carpal tunnel syndrome,CTS) EIM的另一個潛在應用是CTS,這是最常見的壓迫性神經病變[45]。Li等[46]應用一種方便實用的手持式EIM微孔不銹鋼電極,評估CTS患者的手肌肉。結果發現,CTS患者受累拇短外展肌的EIM值低于健康受試者。該研究表明,微結構電極具有較低接觸阻抗的優點,并且包括此類電極的手持式探頭為在健康和患病肌肉狀態下進行EIM測量提供了一種省時且可重復的方法。提示EIM作為受CTS影響的肌肉的敏感性生物標志物具有相當大的潛力。

2.2 肌源性疾病

2.2.1杜氏肌營養不良癥 DMD是一種治療選擇有限的嚴重疾病[47]。近年來EIM在評估DMD的應用中有大量研究。Rutkove等[48]提出EIM在50 kHz測量出來的相位能夠區分DMD兒童和健康兒童,并且在DMD患者中,平均EIM相位測量值與標準功能測量值具有良好的相關性。該研究表明,EIM可作為評估DMD的嚴重程度的一項新技術。由于EIM受皮下脂肪影響較大,阻礙了評估DMD嚴重程度的準確性,Geisbush等[49]利用肌肉和脂肪的不同頻率依賴性,證明了50/200 kHz頻率EIM相位比可以消除皮下脂肪的影響。EIM對所有年齡段、臥床和非臥床男孩的DMD疾病嚴重程度都很敏感,而且對類固醇治療效果也很敏感[50]。

研究發現在DMD小鼠模型中,EIM電阻和電抗值較低,且EIM值與實際結締組織含量相關[51]。在另一項研究中,這種關系也在MRI T2信號強度的結果中得到了驗證[52]。

2.2.2面肩肱型肌營養不良癥(facioscapulohumeral muscular dystrophy,FSHD) FSHD是最常見的肌營養不良癥之一,可導致進行性運動功能喪失[53]。2016年的一項報告提示EIM是評估FSHD肌肉成分的可靠方法,提供了連續評估受影響肌肉證據[54]。此外,Hamel等[10]通過分析EIM測量結果與MRI結構特征之間的關系,發現FSHD患者的EIM電抗值與MRI異常程度相關,該研究鞏固了EIM應用于FSHD的理論基礎。由于EIM可靈活地用于床邊評估病變肌肉,因此在FSHD中具有良好的應用前景。

2.2.3炎癥性肌病 特發性炎癥性肌病是一組異質性、獲得性肌肉疾病,其特征是肌肉炎癥、無力和其他肌肉外在表現[55]。Tarulli等[56]發現炎癥性肌病的肌肉EIM相位值較低,證實了EIM可以檢測炎癥性肌病患者的肌肉炎癥。最近的一項研究使用EIM測量包涵體肌炎患者和健康受試者,發現在包涵體肌炎患者中,阻抗值減小,證明了EIM可以檢測包涵肌炎患者肌肉的變化,并且測量結果與標準的臨床結果量表相關[57]。此外,一項將EIM用于評估肌肉炎癥的動物研究表明,低頻EIM對注射λ-carrageenan所誘導的肌肉炎癥很敏感,并且有可能作為一種不需要活檢就能量化炎癥的存在和程度的簡單方法[58]。

2.2.4肌少癥 大多數老年人在執行日常任務時往往肢體不靈活,這是由與年齡相關的肌萎縮、虛弱和肌肉質量下降造成的。這種與年齡相關的肌肉系統的退化通常被稱為“肌少癥”,或者解釋為年齡相關的病理性骨骼肌功能缺陷[59]。Aaron等[60]發現股四頭肌和脛骨前肌的EIM在50 kHz相位與年齡增長之間具有相關性,從60歲開始出現明顯的快速下降。他們縱向檢查了4名老年人的肌肉狀況,結果顯示,隨著時間的推移(3～5年),所有受試者所測得的相位值都伴隨著神經肌肉狀況的下降而顯著減少。在后續實驗中發現老年人下肢的電抗和電阻值比年輕人低,而上肢變化無顯著差異。這表明與上肢相比,衰老會導致下肢肌肉形態和功能更明顯的退行性變化[61]。

2.2.5廢用性萎縮 骨骼肌形態和生理的變化在很大程度上受身體需求的支配,較重的負荷會導致肌細胞肥大,而不活動會導致廢用性萎縮[62]。Tarulli等[63]對一組踝關節骨折患者進行了6至8周無負重后不久的脛骨前肌測量,以研究EIM評估因廢用導致的肌肉萎縮的可行性。發現在所有患者中,脛骨前肌的50 kHz EIM相位增加,這表明EIM具有評估患者病情恢復的能力。相關的基礎研究發現在廢用性萎縮的狗中,隨著疾病的惡化,相位值逐漸下降。這項研究表明,100 kHz EIM相位值對廢用性萎縮肌肉很敏感,可作為評估廢用性萎縮的一項工具[19]。此外,一項對大鼠進行后肢懸吊的研究結果與在人類身上看到的結果一致。置于懸吊環境下的大鼠多頻EIM相位下降,將大鼠置于正常條件兩周后,僅部分大鼠多頻相位恢復,平均仍比基線低[64]。

3 EIM用于評估慢性腰痛(chronic low back pain,CLBP)

CLBP是一種多因素疾病,在全球發達國家的終生患病率為75%～84%。腰椎旁肌(lumbar paraspinal muscles,LPM)在CLBP患者的脊柱穩定中很重要[65]。Wang等[66]研究發現,無論使用的電流頻率如何,CLBP和健康人群的雙側LPM的電特性都不同。這可能表明CLBP患者的LPM具有較少的肌肉纖維,脂肪浸潤或結締組織增加,并且細胞膜未受損,但其振蕩特性發生了變化。這表明EIM具有探索CLBP患者LPM的電特性的能力。

4 總結與展望

鑒于EIM的高可重復性且無需患者操作,其可能成為一種替代肌肉標準功能測量手段的可靠方法。然而,根據具體的臨床應用,仍有大量的工作需要完成,包括改進測量和分析方法。雖然EIM可以作為評估肌肉狀態的技術,但在實踐中,EIM可能會受皮膚和皮下脂肪的影響。因此,需要進一步研究通過改善電極特性(如尺寸、電極間距、排列和材料),來減少非肌肉組織的影響,以優化EIM對肌肉狀態的敏感性。其次,阻抗對肌肉結構進行成像可以更直觀地顯示患病肌肉成分的空間分布,以幫助肌肉疾病的活檢定位。因此,在未來EIM可逐漸成為臨床醫生和研究人員所青睞的一項用于神經肌肉病變的評估技術。