具有基底細胞特征的宮頸癌臨床病理分析

張雁瑞 黃新翼 史健 楊怡暉 劉麗敏 胡海燕

南方醫科大學附屬深圳婦幼保健院1病理科， 2婦科 （廣東深圳 518028）

具有基底細胞特征的宮頸癌譜系主要包括腺樣基底細胞癌（adenoid basal carcinoma， ABC）、腺樣囊性癌（adenoid cystic carcinoma， ACC）及基底樣鱗狀細胞癌（basaloid squamous cell carcinoma，BSCC）。這3 種宮頸癌少見，ACC 及BSCC 國內外僅見少數文獻報道，將三者進行臨床病理特征對比分析目前未見報道。3 種腫瘤均起源于宮頸儲備細胞，在臨床特征及病理形態方面有相似性，且有時共存，給鑒別診斷造成了困難。但ABC 預后好，是低級別腫瘤，而ACC 及BSCC 侵襲性強，預后較差，是中、高級別腫瘤，準確區分三者尤其是將ABC 與另外兩者區分開具有非常重要的臨床意義。本研究收集了4 例ABC、1 例ACC 及3 例BSCC，對這3 種病變的臨床特征、診斷及鑒別診斷、治療預后等做了分析對比，并結合國內外相關文獻進行討論總結，旨在提高臨床與病理醫師對此類病變的認識及診斷水平，避免漏診、誤診。

1 資料與方法

1.1 資料收集南方醫科大學附屬深圳婦幼保健院2018 年4 月至2022 年12 月收治的4 例宮頸ABC、1 例宮頸ACC 及3 例宮頸BSCC。臨床、影像及病理資料來自電子病歷系統記錄，隨訪資料的獲取通過門診復查或電話聯系。所有病例的病理切片均經兩位病理高年資副主任醫師復核。本研究通過醫院倫理委員會批準；并且患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法送檢標本經10%中性甲醛溶液固定，常規脫水、石蠟包埋及切片，常規HE 及免疫組化EnVision 兩步法染色，免疫組化一抗CK7、CK8/18、CK5/6、P63、P40、P16、CEA、CD117、PR、Ki67 及免疫組化試劑盒購自福建邁新公司。根據試劑盒說明書進行抗原修復，DAB 顯色，以出現棕色物質沉積判為陽性，所有標記均設陰陽性對照。

2 結果

2.1 臨床資料全部8 例均為宮頸原發性腫瘤。4 例ABC 患者發病年齡47 ～ 68 歲，平均58 歲，3 例為絕經女性；1 例因絕經后陰道流血就診，3 例因體檢發現HPV 檢測及細胞學結果異常就診；4 例均有高危型HPV 感染，3 例16 型（+），另外1 例52、58 型（+）；4 例婦檢及影像學未發現明顯腫塊，均因陰道鏡活檢病理報HSIL/CIN3 行宮頸錐切術；術后病理：2 例ABC 合并CIN3，1 例ABC 合并CIN3及原位腺癌，1 例ABC 合并微小浸潤性鱗狀細胞癌；3 例絕經后女性行全子宮及雙側附件切除術，1 例未絕經女性未行進一步手術；4 例臨床分期均為IA 期，目前術后63、56、24、17 個月。

1 例ACC 患者發病年齡76 歲，因絕經后陰道流血就診；高危型HPV 感染 ，16、56 型（+）；婦檢：宮頸肥大、質硬，頸管增粗，觸之出血；陰道鏡活檢病理：基底樣鱗狀細胞癌；核磁見宮頸不規則腫塊，考慮宮頸癌；行全子宮及雙側附件切除+盆腔淋巴結清掃術；術后病理：宮頸ACC 合并局部HSIL；臨床分期IB3 期，因身體狀態差未做放、化療，目前術后9 個月。

3例BSCC患者發病年齡45 ～ 61歲，平均53歲，2 例因絕經后陰道出血就診，1 例因同房出血伴陰道流液半年就診；3 例臨床、影像及病理信息相似：高危型HPV 感染，16 型（+）；婦檢發現宮頸潰瘍型或菜花樣腫塊；陰道鏡活檢病理報鱗狀細胞癌；核磁見宮頸不規則腫塊，考慮宮頸癌；行全子宮及雙側附件切除+盆腔淋巴結清掃術，術后病理：宮頸BSCC，1 例合并角化型鱗癌，1 例合并局部ACC 特征；臨床分期：1 例ⅠB1 期，2 例ⅡA 期；1 例行化療，2 例行放療，目前術后18、21、50 個月。見表1。

表1 8 例具有基底細胞特征的宮頸癌臨床病理資料Tab.1 Clinicopathological data of 8 cases of cervical carcinoma with basaloid features

2.2 病理特征（1）ABC：肉眼：4 例宮頸均未見明顯腫物，2 例宮頸糜爛。鏡下：癌組織由基底樣小細胞組成，排列成小巢狀、條索狀或簇狀，部分形成小葉狀結構，細胞形態溫和、一致，核分裂像偶見，部分胞漿透明，巢周細胞核呈柵欄狀排列，癌巢伴腺樣及鱗狀分化，部分巢團中央形成囊性腔隙，內見壞死性碎屑、脫落的角化上皮或鈣鹽沉積，局部巢團中見篩孔樣結構，孔內充滿嗜堿性分泌物，類似ACC，但形態明顯溫和，細胞異型性小。4 例ABC 均浸潤宮頸淺表部位，浸潤深度＜ 5 mm，無間質反應，表面伴CIN3 累及腺體，1 例合并原位腺癌，另1 例合并微小浸潤性鱗癌，且ABC 與鱗癌相互穿插生長。免疫表型：2 例ABC 行免疫組化檢測：CK5/6 部分+，P63+，P16 彌漫強+，CK7-，CEA-，PR-，Ki67 ＜ 5%。見圖1、2。

圖1 ABC、ACC、BSCC 組織學形態Fig.1 Histological morphology of ABC、ACC and BSCC

圖2 ABC、ACC、BSCC 免疫組化染色Fig.2 Immunohistochemical staining of ABC、ACC and BSCC

（2）ACC：肉眼：宮頸菜花樣腫物，最大徑4.5 cm。鏡下：癌組織結構復雜多樣，呈大小不等的實性巢團狀、梁索狀、花邊狀、腺囊腺管狀、篩孔狀及小簇狀分布，外圍細胞呈柵欄狀排列，可見出血、壞死，細胞異型性明顯，核深染，主要呈卵圓形基底樣形態，染色質粗顆粒狀，核漿比高，核分裂像多見，篩孔內見嗜堿性黏液樣物，部分癌巢伴明顯的鱗狀分化，局部區域散在分布ABC 樣結構，局部巢內外可見嗜酸性無定形基底膜樣物。癌組織浸潤至宮頸外1/3 層，侵犯子宮體中、下段至深肌層，有明顯的間質反應（間質黏液樣變、玻璃樣變或促纖維組織增生），見到多發脈管內癌栓，見到癌巢沿神經束生長蔓延；局部表面見到高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）。免疫表型：P16 彌漫強+，CD117 部分+，P63及P40巢周+，CK5/6部分+，CK8/18部分腔緣+，CK7 局部腔緣+，SMA 局部+，Ki67（80%）。見圖1、2。

（3）BSCC：肉眼：2 例宮頸菜花樣腫物，1 例宮頸潰瘍型腫物，最大徑分別為5.0、1.8 及4.0 cm。鏡下：癌組織由小、中等或大細胞組成，排列成大小不等的實性巢團狀或島狀，呈毀損性浸潤性生長，伴促纖維增生間質反應。細胞呈基底樣形態，異型性明顯，核深染，核漿比高，核分裂像多見，巢周細胞呈柵欄狀排列，部分巢中央見粉刺樣壞死，部分巢團伴明顯的鱗狀分化。2 例BSCC 浸潤至宮頸外1/3 層，并侵犯子宮體下段及陰道壁，其中1 例局部見到ACC 結構，呈腺樣囊性及篩孔狀形態；另外1 例BSCC 浸潤至宮頸中1/3 層，合并小部分角化型鱗癌，兩種鱗癌混合生長，局部BSCC 巢團中出現角化型鱗癌結構。3 例BSCC 均見到多發脈管內癌栓。免疫表型：2 例BSCC 行免疫組化檢測：CK7+，CK5/6+，P63+，P40+，P16 彌漫強+，Ki67（70%及80%）；其中1 例合并的ACC：P63 及P40 巢周細胞+、巢內細胞-。見圖1、2。

2.3 隨訪隨訪資料的獲取通過電子病歷系統門診復查記錄或電話聯系，目前8 例患者全部存活，未出現腫瘤復發及轉移。

3 討論

3.1 概述具有基底細胞特征的宮頸癌包括ABC、ACC 及BSCC。這3 種宮頸癌少見，ACC 和BSCC 尤為罕見，國內外僅見少數文獻報道。ABC于1966 年被BAGGISH 等［1］首次正式報道，ACC 于1949 年被PAALMAN 等［2］命名為“圓柱瘤”，1965 年被MCGEE 等［3］首次在宮頸中命名。由于ABC 與ACC 組織學具有相似性，且有時共存，早期文獻曾將其視為同一種腫瘤，兩種名稱互換使用，甚至把它們命名為“腺樣囊性基底細胞癌”。但隨著對這兩種腫瘤的認識加深，人們發現兩者預后顯著不同。BSCC 是鱗狀細胞癌的少見特殊亞型［4］，在組織形態上與ABC 及ACC 有交叉且有時共存。ABC 是具有基底細胞特征的宮頸癌譜系中的低級別腫瘤，預后好，而ACC 及BSCC 是譜系的另一端，侵襲性強，預后差，屬于中高級別腫瘤。因此，準確區分三者尤其是將ABC 與另外兩者區分開具有非常重要的臨床意義。

3.2 組織學起源目前認為3 種腫瘤均起源于宮頸儲備細胞［5-7］。儲備細胞是位于宮頸柱狀上皮下方的多潛能干細胞，可以向柱狀細胞、鱗狀細胞及肌上皮方向分化。宮頸ABC 細胞形態似儲備細胞，具有腺樣或鱗狀分化潛能，超微結構上具有腺樣（微絨毛）和鱗狀（張力絲）結構，且免疫表型與儲備細胞基本相同，支持起源于儲備細胞的觀點。宮頸ACC 與涎腺ACC 具有相似的組織學形態和免疫表型，但研究［8-9］表明涎腺ACC 常存在MYB 基因重排，而文獻報道的宮頸ACC 中不存在MYB 基因重排，且宮頸ACC 細胞多形性、核分裂及壞死更明顯，肌上皮的免疫標志物可呈陰性表達，因此，有研究［6］認為宮頸ACC 只是模擬涎腺ACC，是起源于儲備細胞的具有ACC 樣形態特征的多表型癌。現已證實宮頸的鱗癌與鱗柱交界的儲備細胞密切相關，BSCC 作為鱗癌的特殊亞型也被認為起源于儲備細胞。眾多研究表明，宮頸ABC、ACC 及BSCC 均與高危型HPV 感染關系密切［10-12］。本研究8 個病例全部伴有高危型HPV 感染，以16 型感染最多見，P16 免疫組化染色在全部病例均呈彌漫強陽性表達，提示高危型HPV 感染是這3 種腫瘤的主要致病因素。

3.3 臨床特征宮頸ABC 大多數發生于絕經后老年女性，中位年齡約64 歲，偶可見于年輕人［13］。患者常無癥狀，或僅表現為陰道流血、陰道水樣分泌物或白帶異味。肉眼觀察無明顯腫塊，宮頸黏膜表現為不同程度的糜爛，常伴發HSIL，在因HSIL 或其他病變行宮頸活檢、錐切或子宮切除的標本中偶然發現，臨床分期常為IA期。本研究4例ABC 發病年齡47 ～ 68 歲，3 例為絕經后女性，1 例表現為陰道流血，3 例因宮頸篩查細胞學異常就診，4 例均因宮頸活檢病理示CIN3 進一步宮頸錐切或子宮切除后意外發現，均未見腫物，2 例宮頸表面不同程度糜爛，臨床分期均為IA 期。

宮頸ACC 發病年齡34 ～ 89 歲，絕經后老年女性更常見［6］，宮頸BSCC 發病年齡35 ～ 67 歲，好發于50 ～ 60 歲［7］。兩種腫瘤臨床癥狀相似，常表現為陰道不規則流血，其他癥狀包括陰道排液及骨盆疼痛等。肉眼觀察常見到宮頸外生、內生或潰瘍型腫物，或宮頸表面出現廣泛糜爛，臨床分期常為中、晚期。本研究4 例ACC 及BSCC 發病年齡45 ～ 76 歲，3 例為絕經后女性，4 例均因陰道不規則流血就診，陰道鏡檢查可見明顯腫物，3 例為外生性腫物，1 例為潰瘍型腫物。ACC 臨床分期ⅠB3 期，3 例BSCC 臨床分期中1 例ⅠB1 期，2 例ⅡA 期。

3.4 病理診斷及鑒別診斷宮頸ABC 由形態一致、深染的基底樣小細胞排列成小巢狀或索狀，呈圓形或小葉狀。巢周細胞核呈柵欄狀排列，巢中央可見明顯的腺樣或鱗狀分化，偶爾出現移行細胞樣分化，沒有明顯的間質反應。腺腔有時囊性擴張，內見壞死性碎屑、脫落的角化物或鈣化，有時可出現類似于ACC 的篩孔狀結構，孔內充滿嗜堿性黏液樣物。ABC 常伴發HSIL，有時與ACC、鱗癌或腺鱗癌共存，與ABC 合并的鱗癌通常為淺表性浸潤，間質浸潤深度常＜ 10 mm［14-18］。宮頸ACC 形態類似于涎腺ACC，結構常復雜多樣，由基底樣細胞排列成大小不一的篩孔狀、實性巢狀、小梁狀、條索狀或腺泡狀，巢周細胞核呈柵欄狀排列，常伴出血、壞死，篩孔中充滿嗜堿性黏液樣物。癌巢內、外出現至少局灶的基底膜樣物質是診斷ACC 的重要依據。ACC 伴有明顯的間質反應，表現為黏液樣變、玻璃樣變或促纖維組織反應，且常沿神經束蔓延分布，常見脈管及神經侵犯，有時出現ABC 樣結構及局部角化。ACC 可伴發HSIL、ABC、鱗癌，少數情況下出現于癌肉瘤中［6，9，14-17］。ABC 與ACC 有一些相似的組織學特征，形態容易混淆，主要鑒別點在于ABC 的細胞形態溫和，比ACC 的細胞核更小，核分裂更少，沒有間質反應，而ACC 腫瘤級別更高，細胞異型性及核分裂多見，伴明顯的間質反應，出現特征性的基底膜樣物質。免疫組化對鑒別兩者有一定的幫助，ABC 常表達CK5/6、P63、P40、P16，CK7 通常陰性，Ki67 一般＜ 10%；而ACC 常表達CK7、CD117、CK5/6、P63、P40、P16，P63、P40 常表達于巢團外圍及腔緣外側基底樣細胞，Ki67 通常較高［14-17］。

宮頸BSCC 由不成熟的基底樣細胞排列成大小不一的實性巢團，癌巢形狀不規則，巢周細胞核呈柵欄狀排列。細胞相當多形性，可以為小、中等或大細胞，核分裂活躍，常伴“地圖狀”或“粉刺樣”壞死，并出現單個細胞角化現象，伴有明顯的促纖維間質反應。BSCC 有時會合并角化型鱗癌、ACC或腺鱗癌等，合并角化型鱗癌時兩種成分常混雜分布，有過渡，少數BSCC 巢團中會出現角化型鱗癌結構［7，14-17］。腺鱗癌中的鱗癌成分如果為BSCC，而腺癌成分分化好時，形態容易與ABC 混淆，鑒別點在于：BSCC 腫瘤級別更高，癌巢不規則，常出現大細胞巢，細胞異型性及核分裂多見，有間質反應，常伴脈管及神經侵犯，免疫組化CK7 在BSCC中常陽性表達而在ABC 中常呈陰性可輔助鑒別診斷［14-17］。BSCC 還需要與ACC 鑒別，兩者都是中高級別腫瘤，均可出現顯著的細胞異型性、核分裂、出血壞死、脈管神經侵犯及明顯的鱗狀分化，尤其是在ACC 以實性結構為主時，兩者形態有交叉，鑒別診斷有一定的困難。最重要的鑒別點仍然是ACC 中至少局部可以見到基底膜樣物質，而在BSCC 中不會出現這一特征［14-17］。免疫組化在兩者的鑒別診斷中也具有重要價值。P63 及P40 在ACC 中主要表達于巢周及腔緣側，在BSCC 中則呈彌漫表達。CD117 在ACC 中常有不同程度的表達，對ACC 的診斷具有重要的參考價值［6，9］。雖然宮頸ACC 中是否存在肌上皮的分化目前仍有爭議［6］，但如果腫瘤中出現了SMA、S-100、Calponin、CD10 等肌上皮標記物的表達則支持ACC 的診斷。

3.5 治療及預后單純或僅合并CIN 的宮頸ABC生物學行為惰性，生長緩慢，罕見淋巴結轉移、遠處轉移及復發，預后良好［13］。手術方式視患者的年齡及生育要求而定，有生育要求的患者可行宮頸錐切術，保證手術切緣干凈，或單純子宮頸切除術，術后密切隨診。對于絕經后或沒有生育要求的女性，可采用全子宮或全子宮+雙側附件切除，術后無需放、化療，注意隨診即可。合并其他惡性腫瘤成分的ABC 治療方式及預后視其他惡性腫瘤的組織學類型、分級及臨床分期等因素而定［19-20］。本研究4 例ABC 中，3 例絕經后女性行全子宮+雙側附件切除，1 例未絕經女性行宮頸錐切術，手術切緣陰性，術后均未行輔助治療，目前均未出現復發、轉移，情況良好。宮頸ACC 及BSCC 為中高級別腫瘤，侵襲性強，易局部復發和遠處轉移，預后較差。宮頸ACC5 年總體生存率為59.2%［21］，低于宮頸鱗狀細胞癌的5 年生存率87%［22］，高齡、臨床分期晚、深層間質浸潤及脈管癌栓等因素與預后相關［21，23］。BSCC 因國內、外只有少數文獻報道，目前并沒有確切的生存數據，故積累病例并進行長期隨訪非常重要。這兩種腫瘤尚無規范治療方案，臨床治療基本依照宮頸鱗癌的治療方案，根據臨床分期采用根治性子宮及雙附件切除+盆腔淋巴結清掃術聯合放、化療［24-26］。本研究4 例ACC 及BSCC 均行全子宮及雙附件切除+盆腔淋巴結清掃術，除1 例ACC 患者因高齡、身體狀況差未行放、化療外，其余3 例BSCC 患者均術后輔助放、化療（2 例放療，1 例化療）。4 例患者目前均未出現復發、轉移。

綜上所述，本研究結合文獻總結了8 例具有基底細胞特征的宮頸癌患者的臨床病理特征，希望能對這些少見腫瘤臨床、病理及隨訪方面的數據積累提供一些有限的資料，能引起臨床及病理醫師的重視，避免漏診、誤診。但因為病例數量有限，且部分病例術后隨訪時間較短，相關資料具有局限性，待今后收集更多病例及資料進一步完善。

【Author contributions】ZHANG Yanrui performed the experiments and wrote the article. HUANG Xinyi and YANG Yihui performed the experiments. SHI Jian revised the article. LIU Limin and HU Haiyan designed the study and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.