伊伐布雷定片聯(lián)合左西孟旦在急性心肌梗死合并心力衰竭患者中的應(yīng)用

文賢 曾顯峰 蘇蕊雅

南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院冠心病監(jiān)護病房 （河南南陽 473000）

急性心肌梗死是冠狀動脈血管急性阻塞或病變，阻斷血液流通，導(dǎo)致心肌長時間嚴重缺血缺氧，從而壞死，使心臟收縮舒張無力，引發(fā)心室重構(gòu)，嚴重威脅患者的生命安全［1］。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，急性心肌梗死的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，近年來，溶栓治療與經(jīng)皮冠狀動脈介入日益普及，然而急性心梗死病死率仍然較高［2］。相關(guān)研究指出，患者在急性心肌梗死后出現(xiàn)心力衰竭，無論是慢性還是急性的，都顯著增加了病死率，嚴重影響患者預(yù)后。故有效且及時地進行抗心力衰竭治療成為提高急性心肌梗死患者生存率的重要措施［3］。左西孟旦作為一種促進鈣離子與肌酐蛋白c 結(jié)合的新型鈣離子增敏劑，能夠促進心肌細胞的收縮，目前已廣泛應(yīng)用于治療心力衰竭，但心力衰竭涉及神經(jīng)內(nèi)分泌激活、組織重塑和炎癥等多個病理機制，單獨采用左西孟旦，可能無法全面有效地干預(yù)這些機制［4］。伊伐布雷定片對于竇房結(jié)具有選擇性抑制作用，可減慢竇性心律，降低耗氧量，使心功能得到相應(yīng)提升［5］。現(xiàn)有研究顯示，伊伐布雷定片對于急性心肌梗死合并心力衰竭治療效果優(yōu)異，可顯著提高其心功能［6］。目前左西孟旦聯(lián)合伊伐布雷定片應(yīng)用于急性心肌梗死合并心力衰竭患者的效果如何尚缺乏實驗驗證，鑒于此，本研究特取醫(yī)院收治的78 例急性心肌梗死合并心力衰竭患者參與治療，以期提高其治療效果，提供有力依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020 年5 月1 日至2022 年12 月31 日在醫(yī)院收治的78 例急性心肌梗死合并心力衰竭患者，隨機分成對照組（n= 39）與研究組（n= 39），見表1。兩組患者的一般資料具有可比性（P＞ 0.05）。納入標準：（1）符合急性心肌梗死［7］、心力衰竭［8］的診斷標準；（2）左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction， LVEF）＜ 50%；（3）發(fā)病至入院時間＜ 6 h，行溶栓治療者；（4）心功能Killip 分級Ⅱ-Ⅲ級；（5）患者知情且同意。排除標準：（1）經(jīng)造影確診急性腦血管疾病患者；（2）代謝性疾病患者；（3）對本研究藥物過敏者；（4）合并心室顫動等惡性心律失常；（5）患免疫系統(tǒng)疾病；（6）肝腎功能障礙者；（7）合并能夠影響心臟功能的疾病，如縮窄性心包炎、甲亢性心臟病等；（8）泌尿系統(tǒng)感染者。該研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（編號：2023-xxgnk051）。

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups ±s

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups ±s

指標年齡（歲）性別［例（%）］男女BMI（kg/m2）發(fā)病至入院時間（h）心功能Killip分級［例（%）］Ⅱ級Ⅲ級高血壓［例（%）］糖尿病［例（%）］高脂血癥［例（%）］急性心肌梗死部位［例（%）］前壁下壁心肌肌鈣蛋白I（μg/L）乳酸脫氫酶（U/L）肌酸激酶（U/L）對照組（n = 39）56.73（%）22 17 22.35 ± 8.76 3.50 ± 0.49 20 19 12（30.7）10（25.6）9（23.1）25（64.1）14（35.9）5.62 ± 1.05 498.74 ± 52.69 162.31 ± 54.25研究組（n = 39）55.24 ± 8.76 24 15 22.47 ± 2.23 3.59 ± 0.46 18 21 10（25.6）7（17.9）8（20.5）22（56.4）17（43.6）5.53 ± 1.01 501.36 ± 54.25 159.87 ± 18.97 t/χ2值0.766 0.212 0.240 0.836 0.205 0.253 0.677 0.075 0.482 0.386 0.216 0.551 P值0.446 0.645 0.811 0.406 0.651 0.615 0.411 0.784 0.488 0.701 0.829 0.583

1.2 治療方法入院后，兩組患者均接受利尿、抗凝、維持酸堿及電解質(zhì)平衡、吸氧、營養(yǎng)支持、保護胃黏膜等基礎(chǔ)治療。對照組在此基礎(chǔ)上接受左西孟旦治療。起始靜脈推注12 μg/kg 左西孟旦注射液（國藥準字H20110104，成都圣諾生物制藥有限公司，規(guī)格：5 mL：12.5 mg），推注10 min，接著持續(xù)泵入0.1 μg/（kg·min），持續(xù)泵入24 h，每周1 次。研究組在對照組的基礎(chǔ)上接受伊伐布雷定片治療。患者口服伊伐布雷定片（國藥準字H20213822，重慶西南制藥二廠有限責任公司，規(guī)格：5 mg/片），每次5 mg，每天2 次。兩組均持續(xù)治療4 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 生命體征根據(jù)持續(xù)心電監(jiān)護儀（型號：umec6 型，武漢盛世達醫(yī)療設(shè)備有限公司）顯示的數(shù)據(jù)，記錄兩組治療前后收縮壓、舒張壓及心率水平。

1.3.2 臨床療效治療后參照參考文獻［7-8］評估患者療效療效，顯效：與治療前相比，連續(xù)3 d 測定的舒張壓與收縮壓均在正常范圍，心絞痛癥狀完全或基本消失；有效：與治療前相比，連續(xù)3 d 測定的舒張壓降低10 ～ 19 mmHg，收縮壓降低≥ 30 mmHg，但未達到正常范圍，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少＞ 50%；無效：與治療前相比，連續(xù)3 d 測定的舒張壓降低＜ 10 mmHg，甚至升高，收縮壓降低＜ 30 mmHg 甚至升高，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少≤ 50%，甚至增加。

1.3.3 心功能指標治療前后采用SSC-400型彩色多普勒超聲診斷儀（上海阿洛卡醫(yī)用儀器有限公司）測定患者心功能指標，經(jīng)平面Simpson 法測定左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume， LVEDV）、心排血量（cardiac output，CO）、左心室收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、LVEF。

1.3.4 血清學(xué)指標治療前后分別抽取患者靜脈血4 mL，離心分離血清（時間：15 min，轉(zhuǎn)速：3 000 r/min，半徑：6 cm），通過酶聯(lián)免疫吸附法測定血清可溶性生長刺激表達基因2蛋白（soluble suppressionof tumorigenicity 2，sST2）、心肌肌鈣蛋白I（Cardiac Troponin I，cTnI），通過雙抗體酶聯(lián)比色法測定氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，試劑盒均購自上海聯(lián)邁生物工程有限公司。

1.3.5 炎癥因子治療前后分別抽取患者4 mL靜脈血，離心分離血清（時間：15 min，轉(zhuǎn)速：3 000 r/min，半徑：6 cm），血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、高敏C 反應(yīng)蛋白（highly sensitive C-reactive protein， hs-CRP）均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒由武漢賽培生物科技有限公司提供。

1.3.6 安全性治療期間，觀察并記錄兩組低鉀血癥、心動過緩等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法SPSS 23.0 軟件處理數(shù)據(jù)，用例（%）描述計數(shù)資料，采用χ2檢驗；用（±s）描述計量資料，采用t檢驗。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生命體征治療后，兩組收縮壓、舒張、心率壓均降低（P＜ 0.05），且研究組更低（P＜ 0.05）。見表2。

表2 比較兩組患者的生命體征Tab.2 Comparison of vital signs between the two groups ±s

表2 比較兩組患者的生命體征Tab.2 Comparison of vital signs between the two groups ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05

組別對照組（n = 39）研究組（n = 39）t值P值舒張壓（mmHg）治療前99.27 ± 7.38 98.40 ± 7.56 0.514 0.609治療后86.24 ± 6.10*73.35 ± 5.28*9.978＜ 0.001收縮壓（mmHg）治療前160.39 ± 10.72 158.41 ± 10.33 0.831 0.409治療后137.25 ± 9.30*124.19 ± 8.12*6.606＜ 0.001心率（次/min）治療前106.58 ± 12.34 108.26 ± 12.76 0.591 0.556治療后95.44 ± 10.51*81.05 ± 8.28*6.717 0.000

2.2 有效率兩組患者臨床療效研究組總有效率明顯高于對照組（P＜ 0.05）。見表3。

表3 比較兩組患者臨床療效Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the two groups例（%）

2.3 兩組患者心功能指標比較治療后，兩組LVEF、CO 水平均升高（P＜ 0.05），兩組LVEDV、LVESV 水平均降低（P＜ 0.05），且研究組CO、LVEF水平較對照組升高明顯（P＜ 0.05），研究組LVEDV、LVESV 水平較對照組明顯降低（P＜ 0.05）。見表4。

表4 比較兩組患者心功能指標Tab.4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups ±s

表4 比較兩組患者心功能指標Tab.4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05

組別對照組（n=39）研究組（n=39）t值P值CO（L/min）治療前2.41 ± 0.38 2.46 ± 0.39 0.573 0.568治療后3.83 ± 0.57*5.69 ± 0.74*12.435＜ 0.001 LVESV（mL）治療前64.57 ± 3.40 64.79 ± 3.43 0.284 0.777治療后54.31 ± 2.35*43.26 ± 1.48*24.848＜ 0.001 LVEF（%）治療前34.24 ± 3.78 34.52 ± 3.91 0.322 0.749治療后45.38 ± 4.51*50.67 ± 5.82*4.487＜ 0.001 LVEDV（mL）治療前126.81 ± 11.30 125.23 ± 11.49 0.612 0.542治療后118.41 ± 9.38*110.35 ± 7.20*4.257＜ 0.001

2.4 血清學(xué)指標治療后，兩組血清NT-proBNP、cTnI 及sST2 水平均降低（P＜ 0.05），且研究組更低（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組患者血清學(xué)指標比較Tab.5 Comparison of serological indexes between the two groups ±s

表5 兩組患者血清學(xué)指標比較Tab.5 Comparison of serological indexes between the two groups ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05

組別對照組（n=39）研究組（n=39）t值P值sST2（μg/L）治療前0.69 ± 0.14 0.72 ± 0.15 0.913 0.364治療后0.48 ± 0.10*0.26 ± 0.05*12.289＜ 0.001 cTnI（μg/L）治療前7.53 ± 1.65 7.64 ± 1.69 0.291 0.772治療后3.75 ± 0.46*0.82 ± 0.17*37.311＜ 0.001 NT-proBNP（ng/L）治療前4 478.32 ± 872.58 4 561.29 ± 875.33 0.419 0.676治療后2 697.45 ± 361.43*1 869.24 ± 175.38*12.875＜ 0.001

2.5 炎癥因子兩組治療后的TNF-α、MPO 及hs-CRP 均降低（P＜ 0.05），且研究組更低（P＜ 0.05）。見表6。

表6 兩組患者炎癥因子比較Tab.6 Comparison of inflammatory factors between the two groups ±s

表6 兩組患者炎癥因子比較Tab.6 Comparison of inflammatory factors between the two groups ±s

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05

組別對照組（n=39）研究組（n=39）t值P值TNF-α（ng/L）治療前29.57 ± 4.46 29.13 ± 4.65 0.426 0.671治療后21.68 ± 3.53*15.29 ± 2.30*9.472＜ 0.001 MPO（μg/L）治療前569.34 ± 55.27 571.58 ± 56.42 0.177 0.860治療后497.82 ± 50.31*451.06 ± 44.25*4.358＜ 0.001 hs-CRP（mg/L）治療前42.97 ± 5.69 42.32 ± 5.40 0.517 0.606治療后28.34 ± 4.38*17.69 ± 3.21*12.248＜ 0.001

2.6 安全性兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表7。

表7 比較兩組患者安全性Tab.7 Comparison of patient safety between the two groups例（%）

3 討論

急性心肌梗死和心力衰竭生理病理癥狀高度相似，急性心肌梗死因心肌缺血損傷極易引發(fā)心力衰竭，二者合并增加心肌負擔，加重心臟收縮舒張障礙，影響心輸出量，對心肌功能造成惡性循環(huán)［9-11］。HO 等［12］研究結(jié)果顯示，急性心肌梗死合并心力衰竭患者比未合并心力衰竭具有更高的病死率，患者的生命安全難以得到保障。目前，藥物治療仍然是急性心肌梗死合并心力衰竭患者的常用方案，左西孟旦可以通過增加心肌細胞對鈣離子的敏感性來增強心肌收縮力，其可通過抑制磷酸二酯酶3 的活性來增加細胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸濃度，進而刺激蛋白激酶A 的活化，促進鈣離子釋放和肌纖維收縮，然而心力衰竭往往會導(dǎo)致心室重構(gòu)，盡管左西孟旦可以增加心肌收縮力，但其無法有效逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)過程，單藥應(yīng)用臨床療效有限［13-14］。因此，尋求一種有效的方式用于輔助左西孟旦增加急性心肌梗死合并心力衰竭的治療效果意義重大。

研究指出，當發(fā)生急性心肌梗死合并心力衰竭時，會引發(fā)嚴重的心肌損傷與心肌收縮功能減弱，表現(xiàn)為LVESV、LVEDV 升高，CO、LVEF 降低［15］。本研究中，治療后，研究組舒張壓、收縮壓、心率、LVESV、LVEDV 更低，而總有效率、CO、LVEF 更高，提示伊伐布雷定片聯(lián)合左西孟旦可增強臨床療效，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，降低血壓。分析原因：伊伐布雷定可以通過選擇性抑制心房結(jié)中的“funny”通道，降低心率，此外，其可通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，降低外周血管阻力，從而降低血壓，左西孟旦可以增加心肌收縮力和CO，促使動脈血管擴張，聯(lián)合應(yīng)用時，伊伐布雷定降低心率，使心臟有更充足的舒張期，而左西孟旦增加心肌收縮力，優(yōu)化了心肌收縮期，二者協(xié)同作用可以改善心臟的整體功能，有助于維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定［16-17］。既往研究［18］指出，伊伐布雷定治療能夠改善LVEF、降低心率和BNP 水平，對于急性ST抬高型心肌梗死合并LVEF 降低型心力衰竭有顯著療效，與本研究報道相似。相關(guān)研究表明，sST2可引起心臟膠原纖維化促進細胞外蛋白質(zhì)沉積，造成心肌細胞肥大，使心室舒張能力降低，引發(fā)心力衰竭；在心肌細胞受損或壞死時cTnI 被釋放到血液中，其水平升高與心肌梗死、心肌損傷嚴重程度密切相關(guān)；NT-proBNP 是由心臟細胞合成的激素，在心臟收縮過程中被釋放出來，其主要功能是促進尿液排鈉和抑制醛固酮的分泌，當心臟因心力衰竭而擴張或受到負荷過重時，NT-proBNP 的合成和釋放會增加［19］。本研究中，研究組治療后血清sST2、cTnI、NT-proBNP 水平更低。分析原因：伊伐布雷定可通過減慢竇房結(jié)傳導(dǎo)速度，可減輕心肌對氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的需求，從而減少心肌損傷；左西孟旦通過抑制血管緊張素Ⅱ的作用來擴張血管并減少外周阻力，從而有助于減輕心臟負荷，減少心肌損傷和心力衰竭的風(fēng)險。二者聯(lián)合能夠發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，從而調(diào)節(jié)血清sST2、cTnI、NT-proBNP 水平［20-21］。李東義等［6］研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定片聯(lián)合托伐普坦片可調(diào)節(jié)急性心肌梗死合并心力衰竭患者血清sST2、NT-proBNP 水平，與本研究報道相符。臨床研究指出，炎癥反應(yīng)在急性心肌梗死合并心力衰竭發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，其中TNF-α 水平升高能夠引起性凋亡、左心室重構(gòu)、左心室功障礙的發(fā)生；MPO 作為中性粒細胞活化的標志物可表示細胞的功能和狀態(tài)，可通過氧化或硝化反應(yīng)促進泡沫細胞形成，減少抗炎分子水平，使心肌損傷加重，加快病理重構(gòu)；hs-CRP 易引起心肌受損、心肌細胞肥大，使心肌收縮功能受到影響［22-24］。本研究中，研究組治療后血清TNF-α、MPO、hs-CRP 水平更低，這可能與伊伐布雷定片可增強細胞免疫、降低耗氧量、改善心肌缺血的調(diào)節(jié)作用，從而來有效控制炎癥反應(yīng)有關(guān)。梁妍等［25］研究表明，伊伐布雷定聯(lián)合比索洛爾可改善老年慢性射血分數(shù)降低心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者的炎癥反應(yīng)，與本研究報道相似。本研究中，與對照組相比，研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率稍高，但對比無明顯差異，提示伊伐布雷定片聯(lián)合左西孟旦安全性良好。

綜上所述，左西孟旦聯(lián)合伊伐布雷定片可改善急性心肌梗死合并心力衰竭患者的心功能，減輕炎癥反應(yīng)，療效確切，調(diào)節(jié)血清sST2、cTnI、NTproBNP 水平，且安全可靠。受時間、精力、經(jīng)濟等方面制約，本研究樣本量、觀察時間有限，后續(xù)將開展多中心、大樣本量研究，并進一步延長觀察時間以便佐證本研究結(jié)論。

【Author contributions】WEN Xian performed the experiments andwrote the article. ZENG Xianfeng performed the experiments. WEN Xian revised the article.SU Ruiya Yuxia designed the study and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.