45，X/47，XXX 嵌合型特納綜合征伴生長激素缺乏1 例

李 影

1 病例資料

患兒，女性，11 歲2 月，2023 年1 月31 日因“身材矮小”來科室就診。查體：體質量31 kg，身高123.6 cm（位于7 歲身高水平），無明顯的頸蹼，后發際線稍低，面部無多痣，無肘外翻。檢查乳房：尚未發育，乳距正常范圍。外陰呈幼女型，無陰毛和腋毛。追問個人史：患兒第二胎第二產，足月順產。家長訴患兒自2 歲后身高生長速度較慢，每年生長速度約為4 cm。父母身高均在正常范圍。就診當天患兒骨齡評估10 歲左右。生長激素激發試驗和染色體核型等相關檢查結果：生長激素精氨酸激發0 分鐘0.104 ng/mL、30 分鐘2.030 ng/mL、60 分鐘0.367 ng/mL、90 分鐘1.350 ng/mL；生長激素可樂定激發0 分鐘0.184 ng/mL、30 分 鐘1.840 ng/mL、60 分 鐘2.190 ng/mL、90 分 鐘2.310 ng/mL，生長激素數值均＜5 ng/mL。胰島素樣生長因子-1 155 ng/mL（正常值570.72 ng/mL）、生長因子結合蛋白-35.21 μg/mL，診斷為：完全性生長激素缺乏癥。其他輔助檢查結果：游離三碘甲狀腺原氨酸6.02 pmol/L（3.67～10.43 pmol/L）、游離甲狀腺素17 pmol/L（12～22 pmol/L）、促甲狀腺激素2.18 μIU/mL（0.27～5.0 μIU/mL）。肝腎功能正常、乙肝二對半抗體陰性、甲胎蛋白2.15 ng/mL（0.00～7.00 ng/mL）、癌胚抗原1.55 ng/mL（0.00～5.00 ng/mL）、泌乳素301 uIU/mL（102～496 μIU/mL）、絨毛膜促性腺激素0.20 mIU/mL（0.00～7.00 mIU/mL）。血常規、尿常規正常。下丘腦和垂體磁共振：垂體約0.54 cm，垂體平掃未見明確異常。兩周后染色體核型為45，X[31］/47，XXX[29］，見圖1。入院診斷：特納綜合征（turner syndrome，TS）?；純杭幼鰦D科超聲、性激素六項和心臟超聲。婦科超聲檢查：子宮21 mm×9 mm×18 mm 正常形狀，內膜厚度約1.7 mm，子宮未發育；右卵巢23 mm×12 mm×11 mm，體積約1.63 cm3，左卵巢25 mm×12 mm×11 mm，體積約1.84 cm3，雙側卵巢體積稍小。心臟超聲檢查未發現異常。促黃體素0.10 mIU/mL（2.4～12.6 mIU/mL）、促卵泡生成素4.45 mIU/mL（3.5～12.5 mIU/mL）和雌二醇18.4 pmol/L（45.4～854 pmol/L）、孕酮正常0.2 nmol/L、睪酮0.09 nmol/L。促黃體生成素、促卵泡生成素沒有典型TS 高促性腺激素情況。

圖1 患兒染色體核型 （45,X/47,XXX)

經過與患兒家長充分溝通，針對患兒當前的病情，決定先給予患兒每天0.145 IU/（kg·d）的基因重組人生長激素皮下注射，并囑咐其在3 個月后復查生長速度。2023 年6 月10 日患兒復查，身高126.6 cm，治療3 月身高增加3 cm，目前患兒基因重組人生長激素繼續治療。另外患兒年齡還未達到12 歲以上，性腺發育情況暫進行觀察與隨訪。

2 討論

TS 是種罕見的女性染色體疾病，全球發病率約為1∶2 000[1］。TS 被歸類為性發育障礙中的染色體疾病。身材矮小、性腺發育不良，頸蹼、盾狀胸和肘部外翻，這些皆是TS 的典型表現。然而在門診就診的患者中，存在患兒出現非典型癥狀，這種情況可能會導致TS 被延遲診斷[2］。英國的一項研究表明，多數TS 患者直到成年才被確診，有些甚至從未被確診[3］。本文報道的患兒染色體核型45，X/47，XXX 是TS 一種嵌合體形式。國內1 項因先天畸形就診的TS 患兒調查中，45，X/47，XXX 嵌合型檢出率3/156[4］，并且45，X/47，XXX 嵌合型TS 患者的表型較輕[5］。臨床診斷容易誤診漏診。

本例患兒身材矮小明顯，身高低于同年齡、同性別、同種族和同地區的正常兒童平均身高3 個標準差。身材矮小是TS 最常見和易被識別的臨床表現，現認為與位于X 染色體短臂末端的SHOX 基因單倍體劑量不足有關。SHOX 基因通過調控軟骨細胞的分化和成熟來控制骨骼的生長，其劑量不足可導致身材矮小[6］。因此，TS 患者常伴隨著身材矮小的現象。

本例患兒進行精氨酸和可樂定兩種藥物生長激素激發試驗，結果支持診斷生長激素缺乏癥（growthhormone deficiency，GHD）[7］。無論TS 或是GHD，生長促進療法的核心是基因重組人生長激素。TS 由于存在生長激素抵抗，在rhGH 治療時推薦劑量0.15～0.2 IU/（kg·d）。治療生長激素缺乏癥時rhGH 治療推薦劑量較小，一般0.1～0.15 IU/（kg·d）[7］。本例患兒是嵌合型TS 伴生長激素缺乏，綜合兩種疾病推薦rhGH 治療劑量，本例患兒rhGH 0.145 IU/（kg·d）皮下注射，患兒接受rhGH 治療3月，復查身高由123.6 cm 增長到126.6 cm。3 個月身高增長3 cm，較治療前生長速度明顯增快。目前報道rhGH 治療的相關不良反應有甲狀腺功能低下、股骨頭滑脫、糖耐量異常、脊柱側彎等副作用[8］。根據我國《基因重組人生長激素兒科臨床規范應用的建議》推薦[9］，在rhGH 治療的過程中，應常規進行生化指標的監測：每3～6 個月監測甲狀腺功能、空腹血糖及胰島素、IGF-1 和IGFBP-3 水平。因此，患兒每3 個月應進行以上相關項目監測以保證安全性。

45， X/47， XXX 嵌合型TS 為兩種異常核型。對于大于2條X 染色體的TS，國內學者曾報道通過劑量的補償效應，可以使卵巢功能恢復正常甚至發生性早熟[10］。本例患兒的染色體47，XXX 屬于超雌，因此患兒的子宮卵巢的彩超結果顯示其發育正常。但患兒是否能夠正常進入青春期，仍需在以后臨床診療中隨訪觀察，才能得出結論。

綜上所述，對于門診以身材矮小為主訴的女性患兒，為了有效診治，除重點篩查下丘腦-垂體-靶腺軸、下丘腦-生長激素-IGF-1 軸的功能，生長激素激發試驗外，切勿忽視染色體核型檢查之重要性。有些醫生在患兒TS 癥狀不明顯時，常常放棄染色體核型這一重要檢查，而傾向采用子宮卵巢彩超排除TS。實際上患有嵌合型TS 患兒，其子宮卵巢彩超結果常常是正常的，甚至會出現性早熟癥狀。楊敏等[11］都曾報道過TS 合并性早熟的病例。由此可見：只要矮小女性患兒，甚至成年矮小女性，如果出現不孕不育的情況，都建議進行染色體核型檢查以防誤診漏診。