肝素酶與危重癥相關肺動脈高壓患者預后及病情嚴重程度的關系

王林軍，岳建巍，李建春，馮菲，李洪磊，陳娣，劉麗平，2

作者單位：1.730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學第一臨床醫(yī)學院 2.730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學第一醫(yī)院急診重癥醫(yī)學科

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）的主要特征是肺動脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）升高，即靜息時平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）≥3 Wood單位［1］，其發(fā)病機制復雜，任何導致肺血流增快或PVR增加的結構和功能異常均可能引發(fā)PH。研究表明，PAP增高會加重右心室后負荷，導致右心室肥大、擴張及心功能障礙，嚴重者甚至導致右心衰竭［2-3］。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）數(shù)據(jù)顯示，PH患者5年生存率為65.4%［4］，提示PH患者預后極差，特別是危重癥相關肺動脈高壓（critical illness-related pulmonary hypertension，CIR-PH）患者。因此，篩選CIR-PH患者預后的生物標志物對改善其預后具有重要意義。目前，NT-proBNP是相關指南推薦的評估PH患者預后的唯一血清標志物［5］。肝素酶是一種β-D葡萄糖醛酸酯酶，其能特異性地裂解細胞外基質中的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）側鏈，并激活多種血管生長因子，進而參與調(diào)控血管生成，其在肺血管內(nèi)皮細胞中發(fā)揮著重要作用［6］。研究表明，肝素酶能參與PH的發(fā)生［7］，但其與PH患者預后的關系尚未完全明確。基于此，本研究旨在探討肝素酶與CIR-PH患者預后及病情嚴重程度的關系，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2021年4月—2022年6月蘭州大學第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的108例CIR-PH患者為研究對象。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）危重癥患者，且符合WHO關于PH的診斷標準［8］。排除標準：（1）無法行右心導管檢查（right heart catheterization，RHC）者；（2）超聲檢查圖像不清晰者；（3）合并晚期腫瘤及嚴重急性或慢性疾病者，如急性大面積腦梗死、終末期尿毒癥或難治性心力衰竭等；（4）接受手術治療者；（5）合并精神疾病者。本研究已獲得蘭州大學第一醫(yī)院倫理委員會審核批準（倫理號：LDYYLL2023-453）。本研究在中國臨床試驗注冊中心（https://www.chictr.org.cn/）注冊，注冊識別號為ChiCTR2300072241。

1.2 分組

出院后1年對患者進行電話隨訪，根據(jù)預后情況將其分為死亡組（n=28）和生存組（n=80）。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料

收集患者的一般資料，包括年齡、性別、BMI、PH臨床分類（包括動脈性PH、心臟病導致PH、肺疾病和/或缺氧導致PH、肺動脈阻塞性病變導致PH、未知原因或多因素導致PH）、肝素酶、NT-proBNP及急性生理學和慢性健康狀況評價系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分。其中肝素酶、NT-proBNP通過酶聯(lián)免疫吸附試驗獲得。

1.3.2 RHC結果

收集患者入院時RHC結果，采用SWAN-GANZ導管，主要指標為mPAP、肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）、PVR、平均右心房壓（mean right atrial pressure，mRAP）和心排血量（cardiac output，CO）。

1.3.3 超聲心動圖檢查結果

收集患者入院時超聲心動圖檢查結果，主要指標為右心室直徑（right ventricle dimension，RVD）、右心房直徑（right atrium dimension，RAD）、肺動脈寬度（pulmonary artery width，PAW）、肺動脈流速（pulmonary artery velocity，PAV）、PAP、三尖瓣反流速度（tricuspid regurgitation velocity，TRV）。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，采用Graph Pad Prism 9軟件繪圖。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；CIR-PH患者預后的影響因素分析采用單因素、多因素Cox比例風險回歸分析；采用ROC曲線分析肝素酶、NT-proBNP對CIR-PH患者死亡的預測價值；肝素酶與CIR-PH病情相關指標（NT-proBNP、APACHEⅡ評分、mPAP、PCWP、PVR、CO）的相關性分析采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 生存組與死亡組一般資料、RHC結果、超聲心動圖檢查結果比較

生存組與死亡組性別、BMI、PH臨床分類、PAW、PAV比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；死亡組年齡、RVD、RAD大于生存組，肝素酶、NT-proBNP、APACHEⅡ評分、mPAP、PCWP、PVR、mRAP、PAP高于生存組，CO低于生存組，TRV快于生存組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 生存組與死亡組一般資料、RHC結果、超聲心動圖檢查結果比較Table 1 Comparison of general data，RHC results and echocardiography results between survival group and death group

2.2 CIR-PH患者預后的影響因素

以表1中差異有統(tǒng)計學意義的項目為自變量，以CIR-PH患者預后（賦值：生存=0，死亡=1）為因變量，進行單因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示，年齡、肝素酶、NTproBNP、APACHEⅡ評分、mPAP、PCWP、PVR、mRAP、CO、RVD、RAD、PAP、TRV可能是CIR-PH患者死亡的影響因素（P＜0.05），見表2。以上述影響因素為自變量（賦值同表2），以CIR-PH患者預后（賦值：生存=0，死亡=1）為因變量，進行多因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示，肝素酶、NT-proBNP、mPAP、PAP是CIR-PH患者死亡的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 CIR-PH患者預后影響因素的多因素Cox比例風險回歸分析Table 3 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis of influencing factors of prognosis in patients with CIR-PH

2.3 肝素酶、NT-proBNP對CIR-PH患者死亡的預測價值

ROC曲線分析結果顯示，肝素酶預測CIR-PH患者死亡的AUC為0.784〔95%CI（0.688～0.879）〕，最佳截斷值為10.4 μg/L，靈敏度為0.500，特異度為0.875；NT-proBNP預測CIR-PH患者死亡的AUC為0.761〔95%CI（0.662～0.860）〕，最佳截斷值為3 775 ng/L，靈敏度為0.357，特異度為0.950，見圖1。

圖1 肝素酶、NT-proBNP預測CIR-PH患者死亡的ROC曲線Figure 1 ROC curve of heparinase and NT-proBNP in predicting the death of patients with CIR-PH

2.4 肝素酶與CIR-PH病情相關指標的相關性分析

Pearson相關分析結果顯示，肝素酶與CIR-PH患者NTproBNP（r=0.639）、APACHEⅡ評分（r=0.763）、mPAP（r=0.876）、PCWP（r=0.858）、PVR（r=0.846）呈正相關，與CO（r=-0.702）呈負相關（P＜0.001），見圖2。

圖2 肝素酶與CIR-PH病情相關指標關系的散點圖Figure 2 Scatter plot of the relationship between heparanase and CIR-PH disease-related indicators

3 討論

WHO數(shù)據(jù)顯示，既往診斷和新診斷的PH患者1年生存率分別為90.4%、86.3%［4］。本研究結果顯示，CIR-PH患者1年生存率為74.1%，低于WHO數(shù)據(jù)，分析原因為本研究納入患者為危重癥患者，病情較嚴重。PH的主要發(fā)病機制是肺血管內(nèi)皮細胞改變引起肺血管重構［9］；此外，還包括炎癥反應［10］、血液高凝狀態(tài)和血栓形成［11］、肺血管纖維化［12］等。目前，診斷PH的“金標準”為RHC，但其屬于侵入性操作；超聲檢查也常用于評估PH［13-14］。PH常導致右心室壓力過載和右心衰竭，進而影響危重癥患者預后。三尖瓣環(huán)收縮移位和Tei指數(shù)已被用于評估PH患者的右心功能［15-16］。BNP和NT-proBNP是PH風險分層的常用生物標志物［5，17］。研究表明，BNP與PH患者死亡風險升高相關［18］。NT-proBNP作為BNP的前體，更加穩(wěn)定，故常作為PAH診斷和預后評估的生物標志物［19］。

肝素酶是唯一能夠降解細胞外基質中硫酸類肝素的糖苷酶［20］，其通過降解硫酸類肝素而激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶，進而在血流重塑中發(fā)揮重要作用［21-22］。同時，肝素酶可參與炎癥反應［23］，增強局部凝血活性，包括從細胞表面解離組織因子通路抑制因子和誘導組織因子表達［24-25］。此外，肝素酶還可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞中的生長因子表達，如血管生成素，并參與肺部和其他器官纖維化，進而影響肺和其他器官的正常結構和功能［26-27］。

本研究結果顯示，死亡組肝素酶和NT-proBNP高于生存組；多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，肝素酶、NTproBNP是CIR-PH患者死亡的獨立影響因素；ROC曲線分析結果顯示，肝素酶預測CIR-PH患者死亡的AUC為0.784，NTproBNP預測CIR-PH患者死亡的AUC為0.761。因此，肝素酶可能成為預測CIR-PH患者死亡的生物標志物。

眾所周知，CIR-PH病情嚴重程度可直接影響患者預后。研究表明，NT-proBNP與PH病情嚴重程度呈正相關［28］。APACHEⅡ評分由急性生理評分、年齡評分及慢性健康評分構成，其分值越高表示患者病情越嚴重，預后越差［29］。mPAP、PCWP、PVR、CO為RHC結果，其中mPAP、PCWP、PVR是PH的診斷指標，其值越高提示PH患者病情越嚴重［30］。CO是血流動力學中最基本的指標之一，常用來評估心臟泵血功能，其值越低提示PH患者病情越嚴重［31］。本研究Pearson相關分析結果顯示，肝素酶與CIR-PH患者NT-proBNP、APACHEⅡ評分、mPAP、PCWP、PVR呈正相關，與CO呈負相關，提示肝素酶與CIR-PH患者病情嚴重程度密切相關，肝素酶越高CIR-PH患者病情越嚴重，預后越差。

4 結論

綜上所述，肝素酶是CIR-PH患者死亡的獨立影響因素，其對CIR-PH患者死亡有一定預測價值，且其與CIR-PH患者病情嚴重程度密切相關，這為進一步探索CIR-PH患者預后血清標志物提供了參考。但本研究尚存在一定局限性：（1）本研究為單中心回顧性、非隨機對照研究，無法排除混雜因素影響；（2）本研究樣本量較小。因此，未來仍需要擴大樣本量、聯(lián)合多中心研究進一步證實本研究結論。

作者貢獻：王林軍、劉麗平進行文章的構思與設計；李建春、陳娣進行研究的實施與可行性分析；岳建巍、李洪磊進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；王林軍、馮菲進行結果分析與解釋；王林軍負責撰寫、修訂論文；劉麗平負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。