Ozurdex與抗VEGF藥物對糖尿病性黃斑水腫的療效分析

邱翠 方嚴 謝馳 于燕

黃斑部血-視網膜屏障的破壞引發的毛細血管滲漏及液體積聚所致的視網膜水腫增厚，光感受器功能受損是糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）患者視力下降甚至失明的重要原因［1］。DME發病的病理生理機制仍不清楚，目前比較認可血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）以及炎癥因子參與其發生與發展過程［2］?？筕EGF 藥物、糖皮質激素的單獨或聯合治療為主要治療方式，其中抗VEGF 藥物因其療效好并發癥少，已成為DME 治療的一線用藥，但需每月注射1次，連續3個月或5個月起始治療后按需治療，故需規律多次注射復診［3，4］。Ozurdex是目前臨床上應用于眼部的一種糖皮質激素，裝載了0.7 mg地塞米松，可生物降解并在眼內緩慢持續釋放的玻璃體內植入劑，2014年已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準，用于治療DME和視網膜靜脈阻塞導致的視力損害，以及影響眼后段的非感染性葡萄膜炎［5］。Ozurdex 可在眼內阻斷VEGF 和各種炎癥介質的釋放，降低血管通透性，穩定血-視網膜屏障從而降低黃斑中心凹視網膜厚度，提高視功能，其前兩個月快速釋放，然后緩慢緩釋至6 個月左右，最后聚合物基質可完全降解成二氧化碳和水，不留任何痕跡，且其一次注射可維持6 個月的視力獲益，從而減少玻璃體腔注射次數［6-8］。海德堡頻域相干光層析掃描術（spectraldomain optical coherence tomography，SD-OCT）作為一種客觀、可重復的成像工具廣泛應用于DME患者的診斷和隨訪，可自動定位黃斑中心凹位置并測量黃斑中心凹視網膜總厚度，其隨訪模式可定性和定量分析治療效果［9-11］。本研究主要利用SD-OCT 測量Ozurdex 與抗VEGF 藥物治療DME 黃斑中心凹視網膜厚度（central macular thickness，CMT）的變化情況，比較二者對DME 的治療效果，為患者選擇更好的治療方式提供臨床依據。

資料和方法

一、一般資料

本研究為回顧性病例研究。選取2020年1月至2023年3月期間在安徽理工大學第一附屬醫院（淮南市第一人民醫院）眼科進行玻璃體腔藥物注射的DME 患者23 例（28 只眼）作為研究對象，其中男性10 例（13 只眼），女性13 例（15 只眼），年齡（52.39±11.22）歲。

1.納入標準：（1）經臨床確診患有糖尿??；（2）經眼底以及熒光素眼底血管造影等檢查患有DME；（3）已進行全視網膜激光光凝治療；（4）光相干斷層掃描顯示黃斑中心凹厚度 ≥ 300 μm；（5）隨訪時間超過16周；（6）年齡 ＞ 18歲。

2.排除標準：（1）合并肝、腎、心嚴重器官功能障礙者；（2）合并視神經疾病、葡萄膜炎、青光眼等眼底病變者；（3）合并嚴重白內障及其他對視覺有重大影響的疾??；（4）不能耐受手術或不能配合完成定期隨訪并接受相關檢查者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》的要求，經倫理委員會的批準，患者治療前均簽署知情同意書。

二、方法

1.分組方法：根據患者選擇的治療方案及注藥的規律性分為三組（見表1）?？筕EGF1 組：患者玻璃體內注射抗VEGF 藥物（雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普）0.05 ml，每月規律注射，連續注射3次，總治療時間為12 周，共7 例（9 只眼）；抗VEGF2 組：患者玻璃體內注射抗VEGF 藥物（0.05 ml），連續注射3次，注射不規律，兩次注射之間間隔時間為4～6周，總治療時間在12～14 周，共8 例（10 只眼）；玻璃體內地塞米松植入（intravitreous dexamethasone implant，IDI）組：患者進行1 次玻璃體內注射Ozurdex（0.7 mg），共8例（9只眼）。

2.治療方法：手術由技術熟練的眼科醫師完成，并在消毒嚴格的手術室進行。術前3 d患者滴左氧氟沙星滴眼液，每天4次，手術開始前奧布卡因滴眼液術眼表面麻醉4 次，眼科常規消毒鋪巾，暴露術眼，聚維酮碘溶液消毒結膜囊，平衡液沖洗后于角膜緣后4.0 mm處穿刺進入玻璃體內，確認安全后注射抗VEGF藥物（0.05 ml）或Ozurdex（0.7 mg）。術畢給予妥布霉素地塞米松眼膏涂于結膜囊內，眼科敷貼包扎。術后第1天進行復診，檢查術眼感染、炎癥等手術并發癥，術后術眼點妥布霉素地塞米松眼水3次/d。

3.觀察指標：對比觀察術后4周、8周（抗VEGF2組為8～10 周）、12 周（抗VEGF2 組為12～14 周）和16 周三組患者CMT 的變化情況。通過德國海德堡SD-OCT 掃描儀采集患者黃斑區視網膜斷層圖像并測量CMT，取3次測量平均值。并比較治療12周和16周后CMT ≥ 300 μm需要再治療的患者數量。

三、統計學分析

采用SPSS 25.0統計學軟件進行統計分析，計量資料經過Shapiro-Wilk檢驗符合正態。

結 果

一、一般資料分析及治療前CMT差異比較

三組患者性別比例、眼數、年齡及治療前CMT均無統計學差異（均P＞ 0.05），表1說明三組患者基線一致，具有可比性。

二、治療前后三組組間及組內各時間點CMT差異性比較

1.三組組間比較：三組患者治療后4 周各組之間CMT 無明顯統計學差異，在治療后8 周、12 周和16 周CMT 差異均有統計學意義（均P＜ 0.05），兩兩比較發現抗VEGF1 組與IDI 組CMT 比較無明顯統計學差異（均P＞ 0.05），抗VEGF1 組和IDI 組與抗VEGF2 組比較均有顯著統計學意義（均P＜ 0.01），在12周和16周三組需再治療眼數有明顯統計學差異（P＞ 0.05）。這表明三組患者在治療后4 周CMT變化幅度相同，均明顯下降，但治療后8 周、12 周和16 周CMT 變化程度不同（圖1），抗VEGF1 組與IDI組CMT 下降幅度相當，均明顯高于抗VEFG2 組；治療后12 周抗VEGF1 組與IDI 組再治療眼數明顯低于抗VEGF2 組，治療后16 周抗VEGF1 組再治療眼數明顯低于IDI組和抗VEGF2組，IDI組和抗VEGF2組再治療眼數相當（見表2）。

圖1 三組患者各治療時間點-CMT關系圖

表2 三組患者治療前后CMT差異分析及再治療差異分析（± s）

表2 三組患者治療前后CMT差異分析及再治療差異分析（± s）

組別抗VEGF1組IDI組抗VEGF2組P值治療前CMT（μm）474.11±178.54 537.89±98.19 548.20±174.65 0.62治療后4周CMT（μm）242.44±42.65 254.44±73.99 365.0±226.92 0.14治療后8周CMT（μm）229.33±36.56 227.88±59.36 374.1±153.07 0.04治療后12周CMT（μm）217.89±36.24 246.78±61.43 346.5±114.47 0.02治療后16周CMT（μm）308.56±82.03 408.00±118.33 439.30±146.95 0.04 P值＜ 0.001＜ 0.001 0.013 12周后再治療眼數0 1 6 0.01 16周后再治療眼數3 8 9 0.02

2.各組組內比較：組內各時間點比較發現CMT均出現不同程度的下降，且差異均具有統計學意義（P＜ 0.05）。

（1）抗VEGF1組內各時間點比較發現治療前與治療后4 周、治療后4 周與8 周和治療后12 周與16周CTM差異有統計學意義（P＜ 0.05），而治療后8周與12 周之間CTM 差異無統計學意義（P＞ 0.05），表明在治療后8 周內CMT 持續下降，在8 周到12 周CMT 均維持在較低水平，均在300 μm 以下，需再治療眼數為0，治療后12～16 周CMT 出現明顯升高，16 周有3 只眼需再治療；（2）IDI 組內各時間點比較發現治療前與治療后4周、治療后12周與16周CTM差異有統計學意義（P＜ 0.05），而治療后4周與8周、治療后8周與12周之間CTM差異無統計學意義（均P＞ 0.05），表明在治療后4周內CMT下降至最低，在4 周到12 周CMT 均維持在較低水平，均在300 μm以下，需再治療眼數為1，治療后12～16 周CMT 出現明顯升高，16 周有8 只眼需要再治療。（3）抗VEGF2 組內各時間點比較發現治療前與治療后4周、治療后12 周與16 周CTM 差異有統計學意義（P＜ 0.05），而治療后4 周與8 周和治療后8 周與12周之間CTM 差異無統計學意義（均P＞ 0.05），表明在治療后8周內CMT 持續下降，在8周到12周CMT均維持在較低水平，但均在300 μm 以上，需要再治療眼數為6，治療后12～16 周CMT 出現明顯升高，16周有9只眼需再治療。

討 論

DME 造成的工作年齡段人群視功能損害已經成為亟待解決的問題，其視網膜下積液是導致視力下降的重要原因［12］。但視力為主觀檢查，受環境和患者認知水平的影響［13］，CMT 與視力呈明顯負相關［14］，SD-OCT 可客觀測量CMT，故本研究利用SDOCT測量DME患者各治療時間點CMT，客觀評價玻璃體內地塞米松植入劑與抗VEGF 藥物治療DME的效果。陳焓等研究傲迪適與阿柏西普注射治療糖尿病性黃斑水腫的療效，發現二者在半年內均可改善患者黃斑部中心凹視網膜厚度［14］，本研究也發現規律連續3次注射抗VEGF藥物、不規律連續3次注射抗VEGF藥物和注射一次玻璃體內地塞米松植入劑均可在16 周內降低DME 患者的CMT（均P＜0.05），明顯改善黃斑區解剖學形態，研究結果一致。

本研究還發現DME患者規律3次抗VEGF藥物治療與一次玻璃體內植入劑治療在16 周內各時間點的療效相當（P＞ 0.05），效果均明顯好于不規律注射3次抗VEGF藥物患者（均P＜ 0.05）（圖1）。三組在注射4 周內CMT 明顯下降，下降幅度無明顯統計學差異（P=0.14），但CMT 厚度（μm）抗VEGF2 組（365.0±226.92） ＞ IDI 組（254.44±73.99） ＞ 抗VEGF1組（242.44±42.65）；在治療8 周后三組CMT 變化幅度呈現出差異性（P=0.04），抗VEGF1 組與IDI 組CMT 下降幅度相當（P＞ 0.05），抗VEGF2 組CMT 不降反升高；在治療后12 周時抗VEGF1 組CMT 值達到最低，而IDI 組出現反彈，但均在300 μm以下，而抗VEGF2 組雖然較其治療8 周有所下降，但仍在300 μm 以上，從表2 可看出在治療后12 周時抗VEGF1 組無再治療患者，IDI 組3 只眼需再治療，而抗VEGF2組有8只眼需再治療，且三組之間有統計學差異（P=0.01）；在治療后16周時三組患者CMT均出現回升，差異具有統計學意義（P=0.04），且平均值均大于300 μm，但IDI組回升幅度較抗VEGF1和抗VEGF2 組大，且再治療眼數差異有統計學意義（P=0.02），兩兩比較發現抗VEGF2組和IDI組無統計學差異（P＞ 0.05），均與抗VEGF1 組比較有統計學差異（P＜ 0.05），表明在治療12 周至16 周這一時間段三組藥效均降低，IDI組藥效降低更明顯。

縱觀整個治療過程，三組藥物在治療DME中表現出良好的藥效，規律治療的抗VEGF1組在第1次注射后CMT即達到300 μm以下，第2次和第3次注射后繼續呈現緩慢下降，保持在較低水平，無明顯波動，黃斑中心凹持續維持在較正常的解剖形態，從而達到較穩定的視力獲益，第3 次注射2 個月后即治療后16周CMT（308.56±82.03）μm明顯升高，藥效明顯降低，需再治療；而IDI 組在注射后4 周內CMT 明顯下降，均值為（254.44±73.99）μm，在治療后8 周達到（227.88±59.36）μm，在治療后12 周均值略上升為（246.78±61.43）μm，但三組數據差異無統計學差異，表明IDI 組在治療后4 周內CMT 即達到較低值，治療后8周達最低值，表現出最佳的藥物療效，治療后12周時藥效開始降低，出現CMT反彈，但均低于300 μm，在治療后12～16 周藥效明顯下降，CMT（408.00±118.33）μm 大幅度回升，故Ozurdex 在治療4 周即出現明顯的黃斑中心凹解剖學獲益，12周內保持較穩定良好的解剖學形態，其中在治療8周時藥效最佳，治療16周時再次出現黃斑中心凹明顯水腫，需再治療?？筕EGF2 組在治療后4～6 周CMT 出現明顯下降，但未降至300 μm 以下，第3 次注射即8～10 周時CMT 略上升，第3 次注射后CMT仍可繼續下降，16 周時CMT 也明顯回升，整體均在300 μm以上，表明不規律的抗VEGF 治療不能使黃斑中心凹維持在較正常的解剖學形態，黃斑水腫反復，勢必影響視功能。

總之，Ozurdex 與抗VEGF 藥物均可明顯改善DME 患者黃斑中心凹的解剖形態，Ozurdex 可在12周內穩定的維持黃斑部較正常的解剖結構，抗VEGF 藥物療效需依賴患者的依從性，按時復診治療的患者可在12 周內維持較為良好的黃斑部解剖學形態。所以，對于那些可按時復診規律注藥的患者，選擇間隔1個月連續3個月抗VEGF藥物注射治療效果更佳，一次注射Ozurdex 也可達到較好的療效，但對于不能按時復診按時注射的患者，一次Ozurdex可能是他們更好的選擇。