血清NLR、CEA、AFP、CA125對胃癌腹膜轉移的評估價值

尚品杰 夏永欣 劉曉政

血清腫瘤標志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)[1]是一種廣譜腫瘤標志物,已被證實與癌細胞增殖密切相關。甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)是胎兒早期合成的一種糖蛋白,出生后受到抑制,當組織發生惡性病變時重新開始合成,在患者血清中高表達;糖類抗原125(carbohydrate antigen-125,CA125)[2]是正常組織中體腔上皮細胞內的糖蛋白,可發揮抵御、抗感染的作用,當組織癌變或復發轉移時誘發CA125的升高;有研究表明中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophile to lymphocyteratio,NLR)的高表達也與胃癌有密切關系[3],它是由于機體的抗腫瘤反應引起的炎性反應,腫瘤細胞的進展、轉移會導致其水平升高。胃癌的發生、發展、轉移是由于多種因素共同發揮作用的一個復雜過程。故本研究對85例胃癌患者腹膜轉移的情況進行調查,并分析血清NLR、CEA、AFP、CA125對腹膜轉移的評估價值,以期為胃癌患者預測腹膜轉移提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2022年2月本院腫瘤科收治的胃癌且發生腹膜轉移的患者35例納入轉移組,同期未發生轉移者50例納入未轉移組。入組標準:年齡>18歲;符合《病理診斷參考國際抗癌聯盟(UICC)/美國癌癥聯合委員會(AJCC)2010年第七版胃癌TNM分期》[7]診斷標準,且患者術前經病理檢查確診胃惡性腫瘤[8]。腹膜轉移診斷標準:存在腹膜種植、惡性腹腔積液、腹腔轉移性占位;所有患者均知情同意,已簽署研究同意書。排除標準:合并嚴重高血壓、糖尿病等基礎疾病;合并嚴重感染;合并其他部位腫瘤者;合并血液系統疾病者;資料不全者。2組患者均采用胃大部切除術,且臨床資料對比無差異(P>0.05),具有可比性,見表1。研究經醫院倫理委員會審核通過。

表1 2組患者臨床資料對比

1.2 方法

1.2.1 血液標本的采集 入院次日分別抽取2組患者的清晨空腹靜脈血約3 ml,采用離心機以1500 rpm/min的速度離心15 min,分離血清低溫保存待測。

1.2.2 血清NLR的測量 采用XE-5000血液細胞分析儀和希森美康進樣器(日本Sysmex)測量中性粒細胞、淋巴細胞計數。計算NLR,NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。

1.2.3 血清腫瘤標志物CEA、AFP、CA125的測量 采用放射免疫分析法,通過KZ4GC-1200放射免疫分析儀(南京威美特科學儀器有限公司)測量CEA、AFP、CA125水平,均采用上?？瓢┥锕咎峁┑南鄳脑噭┖?嚴格按照試劑盒標準執行。

1.2.4 隨訪 術后1個月門診隨訪,之后每6個月門診隨訪1次,隨訪1年,統計所有患者生存預后。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 胃癌腹膜轉移組與未轉移組血清NLR、CEA、AFP、CA125水平比較

轉移組的血清NLR、CEA、AFP、CA125水平均高于未轉移組(P<0.05),見表2。

表2 胃癌腹膜轉移組與未轉移組患者血清NLR、CEA、AFP、CA125水平比較

2.2 胃癌腹膜轉移組不同預后患者血清NLR、CEA、AFP、CA125水平比較

隨訪結束后,無失訪病例,其中死亡5例,生存30例。死亡組血清NLR、CEA、AFP、CA125水平均高于生存組(P<0.05),見表3。

表3 腹膜轉移死亡組、生存組的血清NLR、CEA、AFP、CA125水平對比

2.3 血清NLR、CEA、AFP、CA125預測胃癌腹膜轉移患者預后的ROC曲線

NLR、CEA、AFP、CA125中CA125預測胃癌腹膜轉移患者不良預后效能最高,其約登指數最大時對應cut-off為47.07 U/ml,曲線下面積(AUC)為0.920,預測不良預后的敏感度、特異性分別為80.00%、93.33%,見表4與圖1。

圖1 血清NLR、CEA、AFP、CA125預測胃癌腹膜轉移預后的ROC曲線

表4 血清NLR、CEA、AFP、CA125預測胃癌腹膜轉移患者預后的ROC曲線

3 討論

胃癌是世界范圍內的常見癌癥,發病率僅次于肺癌,約1/2的患者確診時已處于中晚期[9]。2020年世界衛生組織國際癌癥研究機構發布數據顯示中國的新發病例約占43.9%,死亡率約占48.5%[10]。腹膜轉移是胃癌最常見的遠處轉移方式,占胃癌轉移的1/2以上,病死率極高[11],故盡早發現胃癌腹膜轉移對指導臨床治療、改善患者預后至關重要。臨床上常規使用CT、MRI等影像學檢查診斷胃癌腹膜轉移,但對于轉移早期的小腹膜轉移瘤以及位置復雜的腹膜病變存在很大的局限。腫瘤標志物是惡性腫瘤細胞在代謝時產生的特異性抗原,在腫瘤患者的血液中存在高水平的表達,與病情進展及患者預后密切相關,已成為近年來胃癌預測的重點研究方向,常見的腫瘤標志物有CEA、AFP、CA125,在胃癌患者機體內CEA、AFP、CA125存在異常高表達,其中CEA異常高表達可促進腫瘤細胞的增殖;腫瘤細胞的異常增生會導致AFP重新開始合成;CA125可抵抗腫瘤進展導致的感染,其水平的升高提示腫瘤的進展。另外,有證據表明,腫瘤的進展和不良預后與腫瘤導致的全身炎癥密切相關,其中,NLR最為常見[12]。

本研究顯示,轉移組NLR高于未轉移組,且NLR預測胃癌腹膜轉移患者預后效能較高,說明NLR與胃癌腹膜轉移及不良預后密切相關。腫瘤會導致機體免疫功能失調,同時引起全身性炎癥反應。機體的炎癥反應可促進腫瘤的生長和轉移,其中中性粒細胞、淋巴細胞在腫瘤微環境中發揮重要作用,可導致腫瘤的進展和轉移,有研究表明NLR是胃癌術后淋巴結轉移的獨立預測因子,提示NLR可以反映胃癌的侵襲行為[13],可能與淋巴細胞下降導致免疫功能低下有關[14]。中性粒細胞數量升高會促進腫瘤進展,抑制淋巴細胞的抗腫瘤功能,進而減弱機體的抗腫瘤免疫反應,使腫瘤細胞誘導內皮細胞收縮能力增強,促進腫瘤細胞的增殖和轉移,且胃癌患者機體中以中性粒細胞為基礎的腫瘤炎癥反應強于以淋巴細胞為基礎的抗腫瘤免疫作用。

本研究顯示,轉移組CEA水平高于未轉移組,說明CEA參與胃癌腹膜轉移進程。有研究表明,有15.9%～57.6%的胃癌患者存在CEA升高的現象[15],有研究報道CEA的升高與胃癌肝轉移密切相關[16],CEA升高的腫瘤患者機體的腫瘤浸潤程度較CEA正常的患者更明顯,更大范圍地累及神經血管和淋巴結。CEA作為腫瘤細胞膜上的酸性糖蛋白,在惡性腫瘤中的高表達遠高于良性腫瘤和正常組織細胞,研究表明,CEA在晚期胰腺癌中的陽性率可達90%左右,在胃癌等其他胃腸道腫瘤中的陽性率高達50%～70%[17],通常情況下,在影像學檢查異常3個月前即可檢測到CEA水平的升高,與本研究結果相符。CEA起源于胚胎內胚層上皮,受致癌基因控制,常在出生后即從血清中消失,但腫瘤的進展、轉移會導致CEA的升高,故轉移組患者的CEA水平異常升高。

本研究中,轉移組AFP水平高于未轉移組,說明AFP可能參與胃癌發病及腹膜轉移進程。AFP是一種特異性腫瘤標志物,早期研究發現其廣泛存在于肝癌和卵巢囊腫的患者體內,常用作原發性肝癌的診斷[18]。近年來發現,在胃癌等胃腸道腫瘤中也存在高表達,AFP的升高與胃癌患者的預后有較大關系,由于AFP是原發性肝癌腫瘤標志物,而胃與肝同源,存在共同基因表型,當胃癌進展、轉移時,在腫瘤細胞增殖的過程中大量產生AFP,導致轉移組AFP明顯高于未轉移組。

本研究中,轉移組CA125水平高于未轉移組,說明CA125參與胃癌腹膜轉移進程。CA125是一種不均一的粘蛋白樣糖蛋白,起源于胚胎發育時期,普遍分布于間皮細胞組織,包括胸膜、腹膜等,當間皮細胞發生腫瘤時,腫瘤細胞異常增殖過程中CA125水平明顯上調,尤其是卵巢癌中的比例,早年常用作乳腺癌、卵巢癌的篩查,近年來才用作胃癌的篩查,尤其是在胃癌腹膜轉移患者中存在高表達,且預后較差。本研究中,NLR、CEA、AFP、CA125中CA125預測胃癌腹膜轉移患者不良預后效能最高,可能是因為胃癌癌細胞增殖、轉移過程中,機體的炎性反應加重,導致機體免疫功能低下,腫瘤細胞加速增殖,進而導致癌細胞擴散、惡化,引發具備抗腫瘤效應的CA125的高表達,故CA125可作為評估胃癌腹膜轉移及不良預后的關鍵指標。

綜合所述,胃癌腹膜轉移的患者血清NLR、CEA、AFP、CA125均明顯異常上調,且與患者生存預后有關,通過監測上述因子可評估胃癌腹膜轉移及預后。但由于樣本量有限,研究結果存在一定的局限性,同時本文對上述四者的聯合預測價值尚未闡明,還有待后續擴大樣本數量論證研究結論。