紅景天預防阿爾茨海默病的效果和機理研究進展

王春媛 王智森 劉敏彥 王欣怡

1.石家莊藏諾藥業股份有限公司，河北石家莊 050000；2.西藏藏諾藥業股份有限公司，西藏日喀則 857000；3.石家莊學院，河北石家莊 050000

隨著老年人口比例的增加，涉及認知功能異常的疾病患病率在逐步提高，阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）已然成為必須應對的重大公共衛生問題之一，它是全球老年人群普遍遭遇的主要認知功能障礙之一。據統計，全球AD患者大約有3000萬，預計到2030年，這一數據將突破6000萬；截至2013年，全世界對AD的醫療負擔已達到心臟病與腫瘤的總和，超過6000億元，對認知功能不全預防用藥的研究成為生命科學研究領域所關注的熱點問題[1-3]。AD是最常見的老年失智疾病，其治療困境一直被全球公共衛生界所關注。像多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏和美金剛等主流治療AD的藥物，只能在一定范圍內提升患者的認知能力，卻無法阻止、緩解或逆轉病情的進展，同時還可能導致耐藥性和毒副作用[4]。因此，尋求AD新的治療途徑以及研究新式防治AD藥物是十分必要和緊迫的。

生長在寒冷中高海拔地區的多年生草本植物紅景天，其提取物中含有苯丙素苷、類黃酮、香豆素、三萜、揮發油和氨基酸等生物活性元素。這些元素具有抗氧化、抗炎以及調節神經細胞死亡等多種保護神經系統的功效。紅景天在神經系統生物機制方面具有重要作用，包括控制AD的神經系統功能和腦中蛋白質含量、對抗神經系統發炎和氧化應激反應、調節大腦能量代謝、降低神經元丟失以及控制神經細胞凋亡等方面[5-6]。因此，紅景天成為探索提高認知能力和治療AD的新途徑之一。本文綜述了紅景天在提高認知能力和藥物方面的研究進展。

1 紅景天生藥

一般條件下，當線粒體功能受損時，其膜的滲透性會發生異常變化，導致細胞內的細胞色素C（cytochrome C，Cyt-c）溢出線粒體外部，從而引發細胞死亡。B細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的作用是通過調節線粒體膜的功能，從而控制Cyt-c的釋放，以抑制細胞凋亡和維護細胞[7]。紅景天提取物能夠抑制神經細胞凋亡，促進B淋巴細胞瘤的表達，從而維持神經細胞的正常功能，并能大幅提高AD模型患者在側頸總血管結扎情況下的學習能力水平。紅景天提取物具有多重作用靶點，可以改善AD大鼠海馬區體和大腦皮層中的病理學變化，例如改善β淀粉樣蛋白（amyloid protein β，Aβ）沉積、干預tau蛋白、抑制炎性損傷、改善金屬離子中毒等[8-9]。

2 紅景天苷

高原紅景天是中國原有的名貴藏藥物。屬于景天科紅景天屬花卉。現代科學研究表明，紅景天在抗氧化損傷、消除自由基、改善機體新陳代謝、增加機體活性等領域具有特殊療效[10]。近年來，紅景天在提高大腦機能和改善記憶力方面的功效備受關注。在AD治療領域，紅景天的應用前景非常廣闊。紅景天苷是紅景天的主要活性成分，它能夠通過直接或間接的方式對多種細胞內分子和信號通路進行調節，從而改善神經退行性疾病癥狀。紅景天苷可以通過多種機制來預防和治療AD，包括降低Aβ的神經毒性、抑制神經細胞的凋亡、減少神經細胞的氧化應激和炎性損傷、延緩神經元的衰老過程以及保護線粒體。紅景天苷處理后的AD患者海馬體中的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）濃度明顯提高，而丙二醛濃度也大幅度減少。紅景天可通過促進細胞生長增殖，提高蛋白質、SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathion peroxidase，GSH-Px）活性，從而改善自由基代謝，降低體內自由基對細胞的氧化損害；紅景天苷可以顯著改善Aβ1-40誘導的AD大鼠模型的學習和記憶水平，同時降低海馬煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶誘導的OS水平，并促進改善由Aβ引起的AD模型患者的認知水平[11]。

2.1 抗氧化損傷

老化是由生物新陳代謝活動所產生的活性氧引發的長期傷害所致，活性氧自由基的存在會引發蛋白質的降解和細胞壁的破壞，進而導致神經元的結構和功能受損，最終導致認知障礙的發生。張佳等[12]的研究表明，在D-半乳糖腹腔注射和Aβ海馬注射后的AD樣本中，紅景天苷處理后的AD患者海馬體中的SOD濃度明顯提高，而丙二醛濃度也顯著降低。這表明紅景天苷能夠減輕神經元氧化應激、炎性損傷。

在人體正常狀況下，適當的一氧化氮（nitric oxide，NO）含量可以起到抗衰老和維持毛細血管張力的效果，因為它是一種自由基信號傳導劑。然而，在機體老化等條件下，如果生成的NO含量過高，則NO的正常代謝過程會產生含有不同抗氧化態的生物活性氮，從而破壞細胞的結構和機能。因此，維持適當的NO含量對于人體的健康非常重要[13]。Combs等[14]的研究發現，Aβ可透過活化小膠質細胞和星形膠質細胞，從而引發由誘導型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，iNOS）介導的NO大量形成，進而破壞中樞神經蛋白質。研究指出，核轉錄因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）可能是抗炎和抗氧化應激的聯合靶點[15]。蔣明德等[16]的動物研究結果顯示，紅景天苷具有抑制乙醛光氧化應激模型下大鼠左肝星狀胞中NF-κB表達的能力。

2.2 減少線粒體的傷害程度

神經退行性疾病往往與線粒體受損和能量代謝紊亂密切相關。很多患者的身體內線粒體呼吸鏈綜合體Ⅳ活力降低，線粒體呼吸鏈綜合體Ⅳ的重要控制劑疊氮鈉也會導致線粒體鈣平衡降低，從而減少線粒體活性[17]。確保線粒體功能正常運轉的關鍵在于保持膜電位的準確性。曹立莉等[18]采用共孵卵法創建了一個線粒體受損的實驗模型，并運用人類神經母細胞瘤細胞系（SH-SY5Y）以及疊氮鈉來檢驗紅景天苷對線粒體損害的保護作用，研究發現，紅景天苷能夠有效抵御疊氮鈉的破壞，防止其導致的線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP）下降，同時顯著提升SH-SY5Y的生存功能。此外，Zhang等[19]的動物研究也證實紅景天苷與SH-SY5Y細胞蛋白質共孵卵時，能夠明顯抑制因Aβ導致的MMP水平減少，但該抑制作用具有高度劑量依賴性。

2.3 促進神經元分化

紅景天苷不僅具有抗氧化和耐受性功能，而且還能夠刺激人類骨髓間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSC）向神經元方向分化。目前認為AD的病理機制與神經遞質異常有關，而紅景天能改善AD模型小鼠腦內海馬CA1區單胺類神經遞質（5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素）及谷氨酸濃度，從而改善記憶力。研究表明，紅景天能改善AD模型小鼠腦內乙酰膽堿含量，提高乙酰膽堿酯酶活性，增加乙酰膽堿的合成[20]。此外，紅景天還能增加海馬神經細胞中谷氨酸含量，從而提高突觸傳遞的效率。通過對小鼠的研究發現，紅景天可以明顯改善小鼠的記憶能力，其作用機制可能是通過提高海馬神經細胞中5-羥色胺、多巴胺及谷氨酸濃度來改善突觸傳遞功能，從而改善記憶功能[21]。因此，紅景天在治療AD方面可能有著很大的幫助。可以通過提高腦內乙酰膽堿含量來實現治療效果。裴晶晶等[22]的研究結果顯示，紅景天苷可以與中樞神經機體的磷脂酰肌醇信息通道相互作用，這種相互作用可以在體外試驗中得到驗證。張明等[23]對紅景天苷和維甲酸各自促進MSC蛋白質分化及神經元生效功能進行了比較，發現二者具有相似的作用，但紅景天甙可誘導神經元蛋白質的分化，同時可增強腦源性營養因子和中樞神經細胞生長因子的功能。

2.4 抗炎

紅景天中含有多種具有抗炎作用的化合物，它能夠保護大腦免受炎癥反應損傷，通過抑制神經炎癥、減輕神經元損傷、減少神經細胞凋亡等方式，起到抗衰老和改善認知功能的作用。此外，紅景天還有一定的抗菌消炎的作用，能夠改善局部炎癥以及調節免疫力。認知功能障礙與中樞神經網絡系統的炎性反應有關[24]，在AD發展的階段中，長期存在的炎癥因素會引起小膠質細胞的長期激活，進而導致過度生成的發炎介質，導致神經元的死亡的結果是通過這種方式誘發的。王金華等[25]報道紅景天苷能夠減少AD患者海馬區中過高表達的白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，其機制與紅景天苷減輕神經炎癥反應以降低神經元病理損傷有關。

3 紅景天素

3.1 抗自由基

腦組織受多種因素影響，包括腦血流和神經遞質，其中細胞內的線粒體功能障礙是AD病理改變的主要原因。紅景天可以增加腦中的腺嘌呤核苷三磷酸濃度，提高線粒體活性，進而提高神經元膜電位和喚醒能力，還可控制神經細胞焦亡和提高腦細胞代謝率，從而提高葡萄糖利用率，保護神經細胞功能并改善認知障礙。自由基是導致AD患者腦部構造和功能變化的主要因素之一。目前科學家普遍認為AD發生機制和氧化過程有密切關系，已有研究證實Aβ本身可以導致自由基的產生[26]。自由基還可引起細胞脂質過氧化、蛋白質改性等一系列的毒副作用，損害蛋白質結構和能力。中樞神經系統對自由基更為敏感，易受損傷，最終導致退行性轉變和認知能力降低。姜文華等[27]報道紅景天素可以促進中樞神經系統的功能活動，清除自由基，促進細胞代謝，增強細胞活力，延緩細胞衰老，防止細胞退化、變性和凋亡從而改善機體的結構和功能提高機體生命力。紅景天素可作為抗氧化劑，改善機體學習記憶能力，清除自由基保護神經元功能。謝桂琴等[28]的研究進一步證實了這一觀點，其研究結果顯示，經紅景天素治療后，AD患者海馬神經細胞內的SOD、丙二醇和脂褐素含量均有明顯下降，線粒體膜的穩定性得到顯著提高，海馬神經元發生性壞死細胞數也明顯減少。這一研究結果表明，紅景天素的抗氧化作用可以有效地對抗自由基引起的氧化損傷，從而明顯改善中樞神經機體的老化疾病。

3.2 抗老化

潘力等[29]利用透射電子顯微鏡檢測發現紅景天素對年長大鼠大腦皮質老化影響的成果。在這項研究中，他們觀察到，年長大鼠皮層的神經元數量增多，脂褐素明顯增加；除此之外，他們還發現紅景天素具有顯著改善中樞神經細胞、突觸以及網格蛋白的一些退化改變，提示隨著年齡的增長，溶酶體功能性蛋白-酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACPase）的表達率增高，而尼氏體在中樞神經細胞中主要負責神經傳遞物質如功能蛋白的生成。紅景天素能夠減輕大腦皮質超微結構老化征象，具有延緩或預防衰老的作用。端粒酶逆轉錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）主要在海馬神經元表達，其功能在于維持線粒體的正常結構和功能。缺乏TERT會導致海馬神經元氧化應激損傷加重，從而加速神經元衰老進程。Zhang等[30]報道紅景天苷能夠顯著增加原代大鼠海馬神經元的數量和體積，提高SOD和GSH-Px水平。這些作用明顯改善衰老小鼠的空間和學習記憶功能，減輕神經元的退化和損傷。

4 總結與展望

AD與人體的衰老過程及人體組織細胞的退行性變化相關，這些異常主要由自由基的毒副作用引發。由于AD認知功能障礙的發生機制極為復雜，因此盡管一些新藥已經被證實能夠明顯改善疾病癥狀，但由于它們通常都極易形成長期耐藥性，因此需要進一步研究臨床治療效果和安全性。目前，臨床醫療廣泛使用了某些Ach抑制劑以及非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，但它們的臨床療效和安全性仍需進一步研究，其他大多數新藥目前仍無法進行第三階段的藥物臨床試驗。中醫藥具備多途徑、多靶點相互調控的優點。很多傳統中醫藥己經被論證可明顯改善認知功能障礙。在預防或輔助和防治認知功能障礙有關病癥方面，中醫藥有非常寬廣的發展前景。紅景天及其主要活性成份紅景天素和紅景天苷等，能促進中樞膽堿能系統的功能活性，是預防認知功能障礙等有關疾病的潛力藥物。

紅景天對提高機體認知功能具有重要作用。目前的研究結果表明，紅景天能保護大腦組織，有效改善記憶力、認知功能、精神狀態和情緒等方面的變化。紅景天具有保護大腦組織的作用，其機制可能與紅景天有效成分和生物活性物質的綜合作用有關。紅景天可通過影響腦內神經遞質的水平來改善認知功能，從而達到抗AD的作用。其機制可能與紅景天能夠改善神經元的功能，增加神經元突觸密度和突觸長度以及增強腦內神經營養因子水平有關。目前對于紅景天防治認知功能障礙的效果及原理的深入研究尚處在探索階段，仍有待于更進一步的深入探討。