阿糖胞苷致重度橫紋肌溶解癥繼發多器官功能衰竭1例

楊鈺華，劉月，黃曉娜（南京醫科大學附屬無錫人民醫院藥學部，江蘇 無錫 214023）

橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）是骨骼肌肌肉破壞后，肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌紅蛋白（myoglobin，Myo）等酶類以及離子和小分子毒性物質釋放到循環中，引起的生化紊亂及臟器功能損傷的綜合征。臨床表現為肌痛、肌無力、深色尿、CK升高，嚴重者可能發展成急性腎衰竭（acute renal failure，ARF）[1]。目前，國際上尚未制訂統一的RM診斷標準，常以下列幾項指標[1-2]作出診斷：① 有引起橫紋肌溶解的病因；② CK顯著增高，≥正常峰值5倍或＞1000 U·L-1；③ 血、尿肌紅蛋白水平明顯增高；④尿潛血試驗陽性，但是鏡下未見紅細胞。臨床上用CK的血漿濃度來判斷RM的嚴重程度：CK在1000～5000 U·L-1時，為輕度RM；CK在5000～15 000 U·L-1時，為中度RM；CK≥15 000 U·L-1時，為重度RM[3]。引起RM的因素廣泛而復雜，目前確定的導致RM的眾多因素中，藥物是最常見的誘因[4-5]。

RM是急性白血病罕見的并發癥，偶有報道，多由感染或大劑量化療藥物引起[6-7]。標準劑量下，阿糖胞苷導致RM極為罕見。而急性白血病化療后骨髓抑制期合并RM，極易漏診，若不及時處理，易出現器官功能損傷，病死率近30%[6]。本文報道1例急性非淋巴細胞白血病患者在標準劑量阿糖胞苷治療下引發的重度RM繼發多器官功能衰竭，為識別及處理阿糖胞苷導致的RM提供參考。

1 病歷資料

患者，女，50歲，身高 166 cm，體重59 kg，體質量指數21.41 kg·m-2。因“確診急性非淋巴細胞白血病3 d” 于2022年10月11日入院。既往有剖宮產及子宮肌瘤切除術史，無基礎疾病，無食物藥物過敏史。入院查體：體溫36.7℃，脈搏80次·min-1，呼吸16次·min-1，血壓122/69 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），體格檢查正常，心肺無特殊。入院診斷：急性非淋巴細胞性白血病。

患者入院后查肝腎功能、凝血功能正常，CK 80 U·L-1、肌酸激酶同工酶（CK-MB）3.2 U·L-1，均在正常范圍內，血常規：白細胞計數（WBC）1.47×109·L-1↓，中性粒細胞計數（N）0.19×109·L-1↓，血紅蛋白（Hb）103 g·L-1↓，血小板計數（PLT）102×109·L-1↓，C反應蛋白（CRP）＜0.5 mg·L-1。10月12日起予標準IA方案誘導化療，具體為：注射用鹽酸伊達比星（瀚暉制藥有限公司，規格：10 mg，批號：22002111）10 mg qd d1～4，注射用阿糖胞苷[輝瑞制藥（無錫）有限公司，規格：0.1 g，批號：GA5500] 0.1 g q12h d1～7，輔以碳酸氫鈉水化堿化、奧美拉唑抑酸護胃、托烷司瓊止吐等治療。化療d1～5，患者有惡心、反酸，無其他不適。10月15日（化療d4）復查血常規：WBC 0.99×109·L-1↓，N 0.17×109·L-1↓，PLT 102×109·L-1↓，Hb 96 g·L-1↓，CRP＜0.5 mg·L-1。

10月17日，患者夜間出現低熱，體溫37.8℃，訴雙下肢疼痛，以肌肉痛為主，急查血常規：WBC 0.20×109·L-1↓，N 0.06×109·L-1↓，PLT 74×109·L-1↓，Hb 96 g·L-1↓，CRP 15.2 mg·L-1↑；肝腎功能：谷丙轉氨酶（ALT）20.8 U·L-1，谷草轉氨酶（AST）54 U·L-1，肌酐（Scr）33.6 μmol·L-1；心肌酶譜：CK 745 U·L-1↑，CKMB 26 U·L-1↑，Myo 921.20 ng·mL-1↑。考慮化療后RM，合并粒細胞缺乏，暫停阿糖胞苷，予碳酸氫鈉水化堿化，曲馬多、雙氯芬酸鈉止痛等對癥治療。

10月18日（暫停化療d1），患者訴全身肌肉酸痛，疼痛劇烈，有低熱（38.1℃），解深紅色尿，大便正常。復查腎功能：Scr 32.2 μmol·L-1↓，鉀3.38 mmol·L-1↓，總鈣1.68 mmol·L-1↓，鈉119.8 mmol·L-1↓。患者電解質紊亂，予補鉀補鈉補鈣對癥處理，加強利尿，同時加用拉氧頭孢＋莫西沙星預防感染。

10月19日1：13，患者再次出現雙下肢劇烈疼痛，伴大汗淋漓。3：00左右患者血壓66/47 mmHg，導出醬油色尿液，尿量少。查體：四肢濕冷，肢端、口唇青紫，右大腿外側及膝關節以下、左側膝關節以下痛觸覺消失，伴胸悶氣喘。肝功能：白蛋白21.8 g·L-1↓，ALT 714.1 U·L-1↑，AST 3668 U·L-1↑；心肌酶譜：CK 44 709 U·L-1↑，CK-MB 2966.4 U·L-1↑，Myo＞2000 ng·mL-1↑。予升壓、補液擴容、保肝、加強水化堿化等對癥治療，多學科綜合治療（MDT）討論后調整抗菌藥物為亞胺培南＋替加環素＋泊沙康唑廣泛覆蓋抗感染。

10月19日20：08，患者轉入重癥監護室，予呼吸機輔助呼吸，人粒細胞刺激因子升白，去甲腎上腺素升壓，糾正酸中毒，連續性腎臟替代治療（CRRT）等治療。急查血培養（陰性），血常規：WBC 0.22×109·L-1↓，N 0.02×109·L-1↓，PLT 10×109·L-1↓，Hb 104 g·L-1↓，CRP 333.1 mg·L-1↑。

10月20日，復查肝功能：ALT 1349.9 U·L-1↑，AST 6417 U·L-1↑；CK、CK-MB無法檢出。患者四肢濕冷伴花斑、腫脹較前明顯加重，氣喘明顯，血壓、指脈氧測不出，神志淺昏迷，并出現室顫、心搏驟停，病情危重，患者家屬要求放棄治療自動出院。

患者住院期間ALT、AST、CK、CK-MB變化趨勢及相關用藥情況見圖 1。

2 討論

2.1 阿糖胞苷致RM的關聯性分析

患者入院后予阿糖胞苷聯合伊達比星治療急性非淋巴細胞性白血病，化療第6日出現肌肉劇烈疼痛，解深紅色尿等癥狀，CK值最高達44 709 U·L-1↑，可診斷為重度RM[3]。據文獻報道，感染是急性白血病發生RM的主要誘因[6-7]。患者在化療后粒細胞低下期出現發熱，有感染可能，但患者血培養陰性，使用廣譜抗菌藥物治療后癥狀改善不明顯，且粒細胞缺乏伴發熱出現在患者CK升高、肌肉酸痛癥狀之后，考慮感染引起該患者RM的可能性不大。雖然高熱也有引起RM的報道，但多為近40℃的惡性高熱[8]。患者發熱與雙下肢肌肉疼痛同時發生，且最高體溫僅有38.1℃，考慮發熱可能是RM的伴隨癥狀，而非導致RM的原因。

圖1 住院期間實驗室檢查指標變化趨勢

該患者在應用阿糖胞苷第6日發生RM，符合阿糖胞苷已知的藥物不良反應類型，且用藥與不良反應的發生有合理的時間關聯性。其合并用藥伊達比星目前無引起RM的報道，且在發生RM前2日已停用。雖然在發生RM后及時停用阿糖胞苷，但因疾病進展較快，RM未能緩解。此外，用藥前患者體征正常，CK、CK-MB均在正常范圍，多臟器功能衰竭是在RM之后發生，RM發生與其原發病也無明確的相關性。阿糖胞苷與RM的諾氏評估量表評分為5分，表明該患者發生RM繼發多器官功能衰竭與阿糖胞苷“很可能”相關，屬于極少見的藥物嚴重不良反應。

2.2 阿糖胞苷致RM繼發多器官功能衰竭原因分析

阿糖胞苷抑制DNA聚合酶，干擾體內DNA的生物合成，從而阻滯腫瘤細胞增殖，屬于細胞周期特異性藥物。有研究者認為肌肉損傷可能與已知的阿糖胞苷觸發線粒體釋放細胞色素C的能力有關，從而嚴重影響骨骼肌產生三磷酸腺苷（ATP）并導致橫紋肌溶解，同時低鉀血癥、低磷血癥和感染等因素可能增強阿糖胞苷對線粒體的作用[9]。

阿糖胞苷引發RM極為少見，通過檢索CNKI、萬方、PubMed等中外文數據庫，僅收集到阿糖胞苷致RM的病例報道2例，均為使用大劑量阿糖胞苷后出現了RM，1例死亡，1例預后不詳[9-10]。本例患者入院后使用標準劑量阿糖胞苷（100 mg q12 h），化療第6日出現RM，之后繼發電解質紊亂、急性腎功能不全、肝功能不全、代謝性酸中毒、低蛋白血癥、感染等，雖然及時停藥，液體治療并啟動CRRT等相關治療，但是患者病情進一步惡化，最終發展成多器官功能衰竭。回顧該病例，患者處于化療后骨髓抑制狀態，并發感染，也是其疾病進展迅速，繼發多器官功能衰竭的原因之一。電解質紊亂也會引起RM[11-12]。患者在RM發生后出現了嚴重的電解質紊亂，考慮這也是患者RM逐漸加重的原因之一。其次，CK＞5000 U·L-1時即有腎臟替代治療的指征，患者10月19日晚啟動CRRT治療時，CK已急劇升高至44 709 U·L-1，因此預后差。有研究指出，McMahon風險評分可以預測腎臟替代治療或導致RM患者的死亡率，McMahon評分6分及以上與CK水平大于5000 U·L-1相比，在預測腎臟替代治療風險方面具有更高的敏感性和特異性[13-14]。根據評分標準，該患者女性（1分），10月18日即出現電解質紊亂（總鈣1.68 mmol·L-1）（2分），阿糖胞苷化療后出現RM（3分），總評分6分，應盡早考慮CRRT腎臟保護治療。

3 小結

目前的病例報道及藥品說明書均僅提示在使用高劑量阿糖胞苷后可能發生RM，本例標準劑量下阿糖胞苷致重度RM繼發多器官功能衰竭的病例報道極為罕見，具有一定的臨床價值。結合患者診療經過，在臨床使用標準劑量阿糖胞苷時也應充分意識到化療后骨髓抑制期間RM的可能性，并警惕其引發嚴重的并發癥，迅速停藥并積極進行液體治療，及時進行McMahon風險評分，保護腎功能，同時及時處理感染、電解質紊亂等潛在誘發因素。