癲癇患者共患抑郁和焦慮危險因素分析及其與生存質(zhì)量的關(guān)系

韓文杰 周友田 黎振聲 康健捷 鄧兵梅

中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 （廣州 510010）

目前癲癇被認(rèn)為是一種“譜系障礙”疾病，因其不僅有癲癇發(fā)作表現(xiàn)，還常常共患精神疾病、認(rèn)知障礙等［1-2］。癲癇共患病精神障礙的患病率相對較高，約1/3的患者在一生中經(jīng)歷過精神障礙［3-4］。抑郁和焦慮是最常見的精神共患病。通過基于人群的社區(qū)調(diào)查和較小的橫斷面研究的薈萃分析，抑郁或焦慮在癲癇患者中占據(jù)約22%～25%的患病率，甚至更高［5-6］。據(jù)推測，難治性癲癇患者的抑郁率為20%～55%［7］。癲癇是一種通過癲癇發(fā)作的發(fā)生來診斷和定義的疾病，但對于個體患者來說，癲癇可以通過觀察疾病的所有方面來預(yù)防和治療，尤其是焦慮和抑郁的存在對生活質(zhì)量有嚴(yán)重的負(fù)面影響［8］。癲癇患者的精神共患病在幾個方面影響患者的生活質(zhì)量和癲癇的病程，其中包括抗癲癇藥物治療耐受性較差，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，生活質(zhì)量明顯下降，甚至自殺風(fēng)險明顯增加［3，9-10］。焦慮和抑郁對于癲癇患者自殺發(fā)生率顯著高于普通人群［11］。一項全國性的研究的數(shù)據(jù)顯示，有癲癇和精神共患病的女性患者癲癇猝死的風(fēng)險比沒有此類共病的患者增加了5倍［12］。所以治療癲癇的同時，應(yīng)同時關(guān)注精神共患病，可以顯著提高患者生活質(zhì)量，降低病死率。許多研究表明，癲癇和精神疾病之間的關(guān)系是雙向的，癲癇患者患精神疾病的風(fēng)險增加，精神疾病患者患癲癇的風(fēng)險也增加，所以認(rèn)為癲癇和主要精神疾病之間存在共同的致病機(jī)制［13］。本研究將針對上述問題作進(jìn)一步的探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象我院神經(jīng)內(nèi)科2022年5月至2023年1月診斷為癲癇的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，符合《2015臨床診療指南癲癇病分冊》［14］中癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，能配合完成量表評估、腦電圖檢查及磁共振檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲，繼發(fā)于腦炎、腦外傷、腦梗、腦出血等急性腦部病變患者，存在明顯精神癥狀而未能配合相關(guān)檢查患者。研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。

1.2 研究方法

1.2.1 記錄患者一般人口學(xué)資料及疾病相關(guān)信息包括性別、年齡、病程、發(fā)病年齡、發(fā)作類型、發(fā)作頻率、婚姻狀況、文化程度、用藥情況等。

1.2.2 生活質(zhì)量、抑郁和焦慮測定應(yīng)用癲癇患者生活質(zhì)量評定量表（QOLIE-31）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）及漢密爾頓焦慮量表 （HAMA）進(jìn)行生活質(zhì)量、抑郁、焦慮測定。

1.2.3 視頻腦電圖（EEG）采用美國 Biologic 32導(dǎo)視頻腦電圖儀，按照國際10-20系統(tǒng)在患者頭皮上放置21導(dǎo)聯(lián)電極及雙側(cè)蝶骨電極，以平均電極作為參考電極，連續(xù)記錄24 h。

1.2.4 顱腦 MRI以GE 3.0T MRI掃描儀按照癲癇序列掃描，其中包含常規(guī)T1加權(quán)、T2加權(quán)、Flair軸位序列，海馬長軸的T2加權(quán)、Flair冠狀位序列以及3D BROVA矢狀位T1薄層掃描序列。

1.2.5 致癇區(qū)定位首先是癥狀學(xué)分析，包括先兆、首發(fā)癥狀和癥狀的時間演變過程。然后通過視頻腦電監(jiān)測記錄發(fā)作間期和發(fā)作期腦電圖以及通過高分辨率磁共振逐層掃描獲得結(jié)構(gòu)影像。通過仔細(xì)分析發(fā)作時癥狀的錄像與腦電圖確定臨床癥狀產(chǎn)生區(qū)，同時結(jié)合結(jié)構(gòu)影像學(xué)進(jìn)一步確定致癇區(qū)［15］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，統(tǒng)計分析分別采用多元線性回歸分析、多元有序logistic回歸分析、秩和檢驗、皮爾遜相關(guān)性分析，以P≤ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征共納入111例患者，其中男73例（65.8%），女38例（34.2%）。年齡（32.31±1.026）歲，起病年齡（23.56±1.194）歲，病程（8.908 5±0.823）年，平均發(fā)作頻率（6.441±1.481）次/年，生活質(zhì)量評分（176.00 9±3.254）分，抑郁評分（12.063±1.133）分，焦慮評分（12.793±0.956）分。患者的一般資料信息詳見表1。

表1 入組患者的一般資料Tab.1 General information of enrolled patients

2.2 單因素分析結(jié)果將各種臨床因素與抑郁評分和焦慮評分進(jìn)行相關(guān)性分析，得出：抑郁評分與焦慮評分與發(fā)作類型、發(fā)作頻率、生活質(zhì)量、右側(cè)顳葉相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與性別、年齡、病程、發(fā)病年齡、婚姻狀況、文化程度、用藥情況、左側(cè)顳葉、雙側(cè)額葉、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)島葉、雙側(cè)枕葉無明顯相關(guān)性。見表2。

表2 各種臨床因素與抑郁評分和焦慮評分相關(guān)性Tab.2 Various clinical factors correlated with depression and anxiety scores

2.3 多因素分析結(jié)果從相關(guān)性分析可知（圖1A和1B），生活質(zhì)量評分與焦慮評分和抑郁評分均存在顯著的負(fù)相關(guān)性（r= -0.550，P＜0.01；r=-0.591，P＜0.01）。通過多元線性回歸分析，將與抑郁評分及焦慮評分具有相關(guān)性的因素為自變量，抑郁評分和焦慮評分為因變量納入SPSS 26.0版本進(jìn)行多元線性回歸，結(jié)果顯示發(fā)作頻率、發(fā)作類型、右側(cè)顳葉是癲癇患者抑郁、焦慮的共同危險因素（P＜0.05），見表3～4。通過秩和檢驗發(fā)現(xiàn)，右側(cè)顳葉癲癇患者與非右側(cè)顳葉癲癇患者相比，抑郁評分（P＜0.05）和焦慮評分（P＜0.05）均存在統(tǒng)計學(xué)差異，見表5。進(jìn)一步說明右側(cè)顳葉癲癇是抑郁和焦慮的獨立危險因素。

圖1 生活質(zhì)量評分與焦慮評分和抑郁評分的相關(guān)性Fig.1 Correlation between quality of life score and anxiety score and depression score

表3 以抑郁評分為因變量的多元線性回歸Tab.3 Multiple linear regression with depression score as dependent variable

表4 以焦慮評分為因變量的多元線性回歸Tab.3 Multiple linear regression with anxiety score as dependent variable

表5 不同病變部位與抑郁評分和焦慮評分的秩和檢驗Tab.5 Rank sum test of different lesion sites and depression and anxiety scores

3 討論

癲癇共患抑郁和焦慮是近期癲癇領(lǐng)域中的熱點話題。盡管抑郁和焦慮情緒在癲癇患者中發(fā)病率很高，但以往在對癲癇患者的治療中往往被忽視［7］。抑郁和焦慮這類精神疾病可使癲癇的管理復(fù)雜化，體現(xiàn)為患者就醫(yī)次數(shù)減少、服藥依從性差、癲癇發(fā)作頻率增加和癲癇手術(shù)預(yù)后差，進(jìn)而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［5］。本研究中癲癇患者焦慮和抑郁共患病與生存質(zhì)量之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。JANSEN等［16］也強(qiáng)調(diào)癲癇共患情緒障礙與生存質(zhì)量之間的強(qiáng)相關(guān)性，應(yīng)在癲癇患者中使用特定的臨床工具積極尋找這種障礙是必要的，以便他們可以從適當(dāng)?shù)闹委熀透纳粕尜|(zhì)量中獲益。有研究發(fā)現(xiàn)情緒障礙對生存質(zhì)量的負(fù)面影響大于抗癲癇藥物或癲癇發(fā)作頻率［17］。GILLIAM［18］報道，生存質(zhì)量評分與情緒障礙顯著相關(guān)，但與癲癇發(fā)作類型或發(fā)作頻率無關(guān)。LU等［5］也發(fā)現(xiàn)與癲癇發(fā)作頻率相比，生存質(zhì)量可能更受抑郁和（或）焦慮情緒的影響。但是我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)作頻率和發(fā)作類型與情緒障礙有明顯相關(guān)性，這與上述報道并不矛盾。因為癲癇發(fā)作的頻率/強(qiáng)度越高，導(dǎo)致患者不適應(yīng)情緒越普遍，進(jìn)而影響生存質(zhì)量。關(guān)于癲癇發(fā)作類型，兩項研究證明，抑郁癥在部分癲癇發(fā)作中（37.2%）比全身性癲癇發(fā)作（19.2%）更為普遍［19-20］。總的來說，癲癇共患病抑郁和焦慮情緒受發(fā)作頻率和發(fā)作類型等的影響，而這種不良的情緒進(jìn)一步影響患者的生活質(zhì)量。目前抑郁和焦慮已成為生存質(zhì)量差的一個強(qiáng)有力的預(yù)測因素［2，21］。因此，盡管完全控制癲癇發(fā)作仍然是癲癇治療的首要目標(biāo)，但研究數(shù)據(jù)表明抑郁和（或）焦慮不良情緒在這些患者整體治療計劃中的重要性更加不容忽視。

隨著對癲癇與其精神共患病的深入研究，發(fā)現(xiàn)情緒障礙是癲癇中最常見的精神共病，特別是在顳葉癲癇中［22］。顳葉癲癇是最常見的局灶性癲癇［23］。早在20世紀(jì)70年代末，RODIN等［24］報道了顳葉癲癇患者比其他類型癲癇患者表現(xiàn)出更高的抑郁評分。隨后有研究表明，對于切除顳葉癲癇灶的患者，抑郁、焦慮癥狀緩解比顳葉以外區(qū)域癲癇灶切除的患者更突出，癲癇手術(shù)可以解決部分患者的抑郁或焦慮癥狀［3，25］。本研究也發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇是抑郁和焦慮的獨立危險因素。目前認(rèn)為顳葉癲癇和精神共患病之間存在共同的致病機(jī)制。首先是因為它們具有相似的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)特性，包括顳葉、海馬、杏仁核、內(nèi)嗅皮層和新皮層；額葉與扣帶回；皮層下結(jié)構(gòu)，如基底神經(jīng)節(jié)和丘腦；以及連接通路［7，26］。許多顳葉癲癇患者表現(xiàn)為單側(cè)海馬硬化/萎縮，海馬硬化可能使額顳葉網(wǎng)絡(luò)功能障礙的風(fēng)險增加，從而導(dǎo)致精神共患病［27］。有研究證實［28］，在沒有癲癇發(fā)作的單純抑郁癥患者中，可觀察到海馬體積的輕度減少，所以海馬體積減小被認(rèn)為是重度抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)特征。與抑郁障礙類似，焦慮障礙和癲癇之間也存在病理生理學(xué)聯(lián)系。越來越多的證據(jù)表明，人類和大鼠的顳葉癲癇發(fā)作會持久地改變與焦慮和焦慮相關(guān)行為有關(guān)的神經(jīng)回路的活動［29］。杏仁核的過度興奮性被認(rèn)為是一種可能的機(jī)制，增加的興奮性在杏仁核和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)之間的相互通路中也起著關(guān)鍵作用［30］。第二種可能的共同致病機(jī)制是5-羥色胺、去甲腎上腺素、谷氨酸和GABA的神經(jīng)遞質(zhì)紊亂學(xué)說［31］。5-羥色胺能和去甲腎上腺素能活性降低是情緒障礙的關(guān)鍵致病機(jī)制，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們也存在于一些癲癇動物模型以及人類顳葉癲癇的功能神經(jīng)成像研究中。谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA具有廣泛抑制作用，兩種神經(jīng)遞質(zhì)在癲癇發(fā)作中起著至關(guān)重要的作用。然而在抑郁癥動物模型中也發(fā)現(xiàn)谷氨酸具有較高活性，重度抑郁癥患者的腦脊液和血漿中也發(fā)現(xiàn)了高濃度谷氨酸。同樣，在對抑郁癥患者以及自殺患者的研究中也發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)GABA濃度較低。因此在癲癇中存在的神經(jīng)遞質(zhì)異常，在情緒障礙的實驗和臨床研究中證實了存在同樣的異常［32］。另一種可能的共同機(jī)制是下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸失調(diào)學(xué)說［33］。以往研究已證明抑郁是由于HPA軸的失調(diào)和糖皮質(zhì)激素水平升高而引起的神經(jīng)毒性反應(yīng)［34］。壓力是癲癇患者常見的癲癇發(fā)作誘因。長期暴露于應(yīng)激激素不僅可能加劇包括癲癇在內(nèi)的先前存在的疾病，而且還可能增加精神共患病的易感性。HPA軸的過度活躍會對大腦顳葉的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生負(fù)面影響。癲癇發(fā)作本身會損害顳葉結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步影響HPA軸，引發(fā)神經(jīng)元損傷的惡性循環(huán)，并增加隨后的癲癇發(fā)作和精神共患病的易感性［35］。精神共病與癲癇之間存在共同的致病機(jī)制，這解釋了癲癇患者抑郁和焦慮發(fā)生率較高的原因以及抑郁和焦慮的控制與癲癇發(fā)作控制之間存在相互依賴的關(guān)系。所以如果不盡早診斷和治療癲癇共患病抑郁和焦慮，患者癲癇發(fā)作相對難以控制，進(jìn)而對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。

本研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)顳葉癲癇共患焦慮和抑郁比率更高。JANSEN等［16］研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳葉癲癇患者有更明顯的抑郁傾向，而MANSOURI等［36］研究表明手術(shù)前右側(cè)顳葉癲癇患者抑郁癥狀發(fā)病率更高。然而另外一些研究也對此做了驗證，發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作偏側(cè)化和精神共患病的頻率之間沒有相關(guān)性［16］。所以到目前為止，癲癇發(fā)作的偏側(cè)化與抑郁和焦慮狀態(tài)的存在之間還沒發(fā)現(xiàn)有明確的聯(lián)系［22］。雖然我們的研究發(fā)現(xiàn)為右側(cè)偏側(cè)化，但研究樣本量偏小，需擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步的研究。

綜上所述，癲癇共患病抑郁和焦慮受發(fā)作頻率和發(fā)作類型等的影響，而這種不良的情緒進(jìn)一步影響患者的生活質(zhì)量。所以要提高對癲癇精神共患病的認(rèn)識，盡早治療，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量。目前認(rèn)為顳葉癲癇和精神共患病之間存在共同的致病機(jī)制，可能的共同機(jī)制為具有相似的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)特性，5-羥色胺、去甲腎上腺素、谷氨酸和GABA的神經(jīng)遞質(zhì)紊亂以及共同受下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的調(diào)控。癲癇發(fā)作的偏側(cè)化與抑郁和焦慮狀態(tài)的存在之間目前還沒發(fā)現(xiàn)有明確的聯(lián)系。雖然我們的研究發(fā)現(xiàn)為右側(cè)偏側(cè)化，但不足之處為樣本量偏小，需擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步的研究。