新型冠狀病毒感染者入院時血清降鈣素原、白細胞介素-6和白細胞介素-8水平及其在患者預后中的意義

龍嗣博 陳燕 張鑫桐 尹顏軍 楊麗梅 鄭邁克 王潮虹 孫晴 晏君 施亦衡 時廣利 趙艷 王桂榮

首都醫科大學附屬北京胸科醫院檢驗科 （北京 101149）

新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒引發的一種急性以呼吸系統癥狀為主要表現的傳染病。根據世界衛生組織［1］報道，截止2023年6月，全球累計新冠病毒感染患者超過7.6億，累計死亡病例超過600萬。COVID-19臨床分型包括輕型、中型、重型和危重型，約5%的COVID-19患者會發展為具有呼吸衰竭和（或）其他器官衰竭特征的重型和危重癥，死亡風險顯著升高?？焖僮R別或預測COVID-19患者的嚴重程度，對于早期識別高風險患者并及時調整治療方案，避免病情持續惡化，降低病死率十分重要。

研究［2］表明重癥和危重癥COVID-19患者體內炎癥因子和細胞因子顯著升高，細胞因子水平失衡所致細胞因子風暴可能參與COVID-19疾病進展過程。此外，文獻［3］報道需要入住ICU的COVID-19患者的血清降鈣素原（PCT）、CRP和D-二聚體水平升高。一項Meta分析［4］結果顯示，PCT水平升高感染重癥COVID-19的風險升高5倍。目前，還沒有可準確預測COVID-19嚴重程度或預后的實驗室指標。本研究旨在探討COVID-19患者入院時血清PCT和細胞因子水平及其與患者預后的關系，以期早期預測疾病進展，以便制定有效的治療策略以改善臨床結局。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2022年11月至2023年2月就診于首都醫科大學附屬北京胸科醫院新冠病毒核酸或抗原檢測為陽性的COVID-19住院患者。COVID-19診斷及病情分型標準參考。納入標準：（1）按照國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》［5］診斷COVID-19及病情分型；（2）在入院1～3 d內測定了PCT。排除標準：（1）合并細菌、真菌等感染；（2）近期服用激素、免疫抑制劑者。本研究通過本院倫理審批，編號：（2023）年臨審-科研-第（01）號審查批件。

1.2 PCT 測定患者入院1～3 d內留取外周靜脈血，應用羅氏 Cobas E601電化學發光免疫分析儀檢測PCT水平，PCT正常值范圍為：0～0.25 ng/mL。

1.3 細胞因子測定采用流式微球陣列法檢測血清細胞因子白細胞介素（IL）-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17A、IL-17F、IL-22、腫瘤壞死因子（TNF-α）、TNF-β、干擾素（IFN）-γ水平（北京曠博生物技術股份有限公司）。

1.4 資料收集收集患者人口學特征、臨床特征、預后等。將入住ICU、接受機械通氣和院內死亡定義為預后不良。

1.5 統計學方法應用SPSS 24.0和GraphPad Prism 9.2軟件進行統計分析。計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。計量資料以均數±標準差表示，進行t檢驗。不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，進行Mann Whitney U檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料共納入176例COVID-19患者，入院PCT水平升高患者42例（23.86%），入院PCT水平正?；颊?34例（76.14%）；其中男126例（71.59%），女50例（28.41%），男女比例2.52∶1；年齡范圍18～94歲，中位年齡71.50歲（表1）。

表1 176例新冠病毒感染者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of 176 COVID-19 patients 例（%）

2.2 入院時PCT水平升高者不良預后風險增加入院時PCT升高組患者ICU入住率（38.41%vs.13.11%，P＜0.05）、機械通氣率（76.92%vs.24.59%，P＜0.001）和院內死亡率（38.46%vs.6.56%，P＜0.001）均顯著高于PCT正常組。

2.3 入院時PCT升高者體內細胞因子變化情況納入的176例患者中，48例患者在住院期間進行了細胞因子檢測，其中PCT升高者外周血IL-6（6.98 pg/mLvs.4.145 pg/mL，P＜0.05）、IL-8（14.16 pg/mLvs.6.230 pg/mL，P＜0.01）和IL-12p70（3.76 pg/mLvs.3.360 pg/mL，P＜0.05）水平顯著高于PCT正常者（表2，圖1）。

圖1 IL-6、IL-8 和IL-12p70在PCT正常組和PCT升高組間的水平Fig.1 Levels of IL-6，IL-8，and IL-12p70 between the normal PCT group and the elevated PCT group

2.4 預后不良患者血清細胞因子IL?6和IL?8升高預后不良患者（n= 29）血清中細胞因子IL-6（7.40 pg/mLvs.4.78 pg/mL，P＜0.05）和IL-8（10.97 pg/mLvs.5.92 pg/mL，P＜0.001）的水平顯著高于預后良好者（n= 31）（圖2）。

2.5 PCT、IL?6和IL?8預測COVID?19患者預后不良的ROC曲線分析根據ROC曲線計算，PCT、IL-6和IL-8預測COVID-19患者預后不良的曲線下面積分別為分別為0.687、0.660和0.746；靈敏度分別為52.78%、55.17%和72.41%；特異度分別為81.58%、74.19%和74.19%（圖3）。當PCT、IL-6和IL-8聯合預測COVID-19患者預后時，曲線下面積為0.764，靈敏度為70.00%，特異度為80.00%（圖4）。

圖4 PCT、IL-6 和 IL-8聯合預測預后的ROC曲線Fig.4 ROC curve of the combination of PCT，IL-6 and IL-8 for predicting prognosis

3 討論

重癥COVID-19患者可出現呼吸困難或者低氧血癥，進而發展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、代謝性酸中毒和凝血功能障礙及多器官衰竭等［6-7］。通過早期監測，對疾病嚴重程度的危險因素及預測指標進行探索，對COVID-19防控具有重要意義。

本研究結果顯示，入院時血清PCT升高者入住ICU、進行機械通氣或死亡的風險明顯高于PCT正常者，PCT水平可以作為預測病情進展的指標。AON等［8］的研究表明，PCT水平與COVID-19嚴重程度相關，PCT水平升高是預測患者院內死亡的最強指標。MAZAHERI等［9］的研究表明，與未進入ICU的患者相比，ICU患者具有更高的血清PCT水平（0.65 mg/Lvs.0.18 mg/L，P＜0.000 1）。此研究排除了合并細菌感染的患者，通過多因素logistic回歸分析結果顯示，入院時PCT升高是COVID-19預后不良的獨立危險因素，提示COVID-19患者中細菌感染可能不是PCT水平升高的唯一原因。HEER等［10］的研究顯示，PCT水平和中性粒細胞計數呈正相關，而COVID-19患者中性粒細胞計數升高可能與細菌感染有關，也可能與血栓形成相關。因此，PCT水平升高也可能提示血栓形成和相關的多器官衰竭，而這些正是重型COVID-19常見的癥狀。

本研究表明，PCT升高組患者外周血IL-6、IL-8和IL-12p70水平高于PCT正常組，說明IL-6、IL-8和IL-12p70與PCT水平存在一定的相關性；且預后不良患者血清中細胞因子IL-6（7.40 pg/mLvs.4.78 pg/mL，P= 0.033 4）和IL-8（10.97 pg/mLvs.5.92 pg/mL，P= 0.000 8）的水平顯著高于預后良好者。何梅梅等［11］探討了炎癥標志物與COVID-19患者病情嚴重程度的關系，發現重癥COVID-19血清 IL-6呈異常高表達狀態，對鑒別COVID-19病情嚴重程度具有一定輔助價值。郭文娟等［12］的研究結果表明白細胞計數、中性粒細胞百分比、中性粒細胞/淋巴細胞比值、C反應蛋白、血清淀粉樣蛋白、D-二聚體、IL-6及IL-10均與重型COVID-19發生獨立相關（P＜0.05），中性粒細胞/淋巴細胞比值預測重型COVID-19發生的OR值最高。預后不良的COVID-19患者IL-6升高的原因可能是，IL-6在綜合免疫反應中具有廣泛的作用。IL-6升高與疾病嚴重程度、需要機械通氣相關，并最終與死亡相關，可能反映了IL-6在通過招募額外的免疫介質來放大先天免疫反應方面發揮的獨特作用［13］。MCCONNELL等［14］報道了IL-6信號轉導驅動與COVID-19相關的凝血病和肝內皮病，可能是CO?VID-19肝損傷背后的機制，這就合理解釋了COVID-19血清IL-6水平與病情程度呈正相關。在血循環IL-8對炎性細胞具有趨化作用，可引起炎癥和變態反應。在COVID-19患者體內，為應對病毒感染，巨噬細胞和T淋巴細胞分泌IL-8和IL-17，主要募集中性粒細胞［15］，這也可以解釋預后不良患者血清IL-8上升。聯合檢測PCT、IL-6和IL-8可更好地預測COVID-19不良預后，預測靈敏度為70.00%，特異度為80.00%。鄧笑偉等［16］研究也表明，在COVID?19患者中，PCT和細胞因子等炎癥標志物在初篩病原體、監測病程和轉歸、調整藥物治療策略以及判斷患者預后均有重要臨床價值。

盡管研究表明這些指標在COVID-19患者中與疾病嚴重程度和預后密切相關，但我們必須謹慎解釋其結果。首先，這些指標并非特異于COVID-19，也可能在其他炎性疾病中升高，限制了它們作為特定疾病的確鑿診斷指標。其次，即使這些指標在COVID-19患者中升高，也不能保證其能夠精確預測疾病的進展和預后［17］。因此，單獨依賴這些指標進行臨床決策可能存在誤導性。同時，該研究存在一些限制和局限性。首先，研究設計為觀察性回顧性，樣本來自同一家醫院的178例患者，可能受特定患者群體和醫療環境的影響。另外，對于住院患者，本研究僅納入了患者在入院時測量的PCT水平，而未進行連續的監測。這限制了我們對PCT在COVID-19疾病進展過程中的動態變化的了解。我們不能確定PCT水平是否會在疾病的中晚期持續升高，或者它是否始終與患者的疾病嚴重程度相關。這些問題需要進行更深入的研究和探討。

綜上所述，PCT、IL-6和IL-8在COVID-19疾病進展過程中均發揮了重要作用，與疾病預后存在密切關系。血清PCT和細胞因子IL-6、IL-8可作為COVID-19患者預后不良的預測標志物。在實際應用時，必須結合患者的臨床癥狀、影像學表現以及其他實驗室指標進行全面評估和判斷。