中老年腸道炎性肌纖維母細胞瘤臨床病理及預后特點

譚敏華 陳威 郭錦輝 周泳健 雷偉華 劉慕詩 申動 申洪

1肇慶市第一人民醫院病理科 （廣東肇慶 526060）；2華南理工大學醫學院 （廣州 510000）；3南方醫科大學公共衛生學院 （廣州 510515）；4南方醫科大學南方醫院病理科/基礎醫學院病理學系 （廣州 510515）

炎性肌纖維母細胞瘤（inflammatory myofibro?blastic tumours，IMT）是纖維母細胞/肌纖維母細胞瘤來源的軟組織中間型腫瘤［1］，主要見于兒童和年輕人，多見于20歲以內，中位年齡10歲，好發于肺、腸系膜和網膜，腸道少見［1-5］。腸道IMT臨床及影像學無特征性表現，易漏診或誤診為腸癌。有關中老年腸道IMT的臨床病理及預后特點更缺少報道，缺少直接的認識［3-5］。為補充臨床上對中老年腸道IMT臨床病理及預后特點的認識，拓寬臨床診斷思路，減少漏診和誤診，本文對5例中老年腸道原發性IMT的臨床病理、免疫表型及預后特點進行了歸納、分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2012年7月至2019年7月廣東省肇慶市第一人民醫院病理確診為腸道IMT的中老年病例5例，男2例，女3例；54～83歲，中位年齡65歲，平均（66.4±10.45）歲，均為手術切除治療，臨床資料完整。研究經倫理委員會批準（編號：B2023-09-03）。

1.2 方法送檢病變腸組織常規固定、取材、包埋、連續切片、HE染色并免疫組化檢查。觀察瘤組織和瘤細胞形態，分析其特點及預后。免疫組化染色一抗包括vimentin、SMA、ALK、desmin、Caldesmon、CK、S-100、CD34、CD68、CD99、Ki-67、DOG1、BCL-2、MC、CD117、β-catenin，均設陰性和陽性對照。Ki67陽性指數計算：每例計數500個瘤細胞，統計瘤細胞中的陽性細胞數，計算陽性百分率。病理診斷標準按照WHO（2013）骨和軟組織腫瘤分類，并從手術日期開始計算對患者隨訪至2023年12月25日。

2 結果

2.1 臨床特點4例發生在右半結腸，患者首發消化道癥狀，表現為腹痛4例，腹瀉（1例），腹脹（3例），惡心（1例），便秘（1例），大便次數減少（1例），肛門停止排氣排便（1例）；1例發生在回腸，患者無不適。3例曾有腹腔手術史，其中例2于6年前行無張力疝修補術，例3于9個月前因“右側腹股溝疝”行手術，例4于22個月前行十二指腸球部前壁穿孔修補+活檢術。

影像學診斷：例1考慮“闌尾炎”，例2為“腸道腫瘤待排”，例3為“腸梗阻”，例4考慮“結腸癌”，例5考慮“神經纖維瘤或間質瘤”。

實驗室診斷：貧血（3例）、低鈉血癥（3例）、血沉加快（3例）、白細胞升高（4例）、血小板計數增多（2例）。

治療：例1和例2均行右半結腸切除術，例3行腸粘連松解、右半結腸切除術，例4行右半結腸切除、膽囊切除及肝4、5段部分切除術，例5行部分回腸切除、右半結腸切除術。術后均未給予特殊治療（表1）。

表1 中老年腸道炎性肌纖維母細胞瘤5例臨床資料及ALK免疫組化檢測結果Tab.1 Clinical data and ALK immunohistochemical test results of 5 cases of intestinal inflammatory myofibroblastoma in middle-aged and elderly patients

2.2 病理檢查結果（1）肉眼觀察：腫物直徑3.5～11 cm，呈結節狀或不規則形，邊界欠清，切面灰白色伴灰黃色及出血，質地較韌實，未見壞死及囊性變。（2）鏡檢：瘤組織由梭形肌纖維母細胞和纖維母細胞構成。梭形瘤細胞彌漫分布，呈混雜束狀、席紋狀排列，浸潤性生長，穿插于平滑肌束之間（圖1-A、B）；瘤細胞胞質較豐富、嗜酸性，核圓形、卵圓形或短梭形，染色質增粗，可見核仁，核分裂象1～2個/10 HPF；瘤細胞間可見膠原化及黏液水腫背景，伴較多淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞等炎癥細胞浸潤（圖1-B、C、E）及出血。例4可見大核、雙核和畸形核瘤細胞（圖1D）。（3）免疫組化：瘤細胞vimentin（+，5/5例）、SMA（+，5/5例，圖1F）、desmin（+，3/5例）、ALK（+，3/5例，圖1G）、CK（+，2/5例）；Caldesmon、CD34、β-catenin、MC、CD117、DOG1、S-100、BCL-2、CD99、CD68均陰性。Ki-67增殖指數均值和標準差為3.29%±3.79%（圖1H，表1，圖2）。（4）病理診斷：腸道炎性肌纖維母細胞瘤。

圖1 中老年腸道IMT組織光鏡及免疫組化改變Fig.1 Changes of intestinal IMT tissue by light microscopy and immunohistochemistry in middle-aged and elderly people

圖2 免疫組化陽性指標例數Fig.2 Number of cases of immunohistochemical

2.3 隨訪5例均完整切除腫瘤，隨訪53～137.5個月，其中例4于術后27個月CT平掃+增強檢查考慮腫瘤復發，由于患者高齡，未再次手術；例2術后無瘤生存122個月，基本狀況良好，因其他原因去世，其余均存活，基本狀況良好（表1，圖3）。

圖3 各例生存時間圖（月）Fig.3 Survival time chart of

3 討論

1939年Brunn首次報道了這一腫瘤［6］。WHO 2002正式命名該腫瘤為IMT，WHO2013定義IMT為由分化的梭形肌纖維母細胞、纖維母細胞組成，伴漿細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞等炎性細胞浸潤的腫瘤，歸為中間型（交界性），具有侵襲性生長和復發特性，局部復發率約14%，遠處轉移率約5%［1］。

3.1 關于IMT的發病因素、發病機制IMT病因及發病機制仍不明確，曾被認為是炎性因素所致，歸為“炎性假瘤（IPT）”［7］。目前認為炎癥、創傷、手術后機體的異常或過度反應是導致IMT的因素［1，3-4，8-9］。本組病例3例曾有腹腔手術史，支持組織損傷可能是IMT誘因素之一。本組5例中3例ALK陽性，提示中老年腸道IMT約60%（3/5）的患者發病機制與ALK蛋白異常表達有關。

IMT存在ALK、ROS1及PDGFRB等基因的克隆性重排，約50%的IMT具有ALK基因的克隆性重排［3-4，10-12］。位于染色體2P23片段上的ALK基因通過染色體易位與多種伙伴基因（CLTC、RANBP2、EML4、TPM3、TPM4等）形成融合基因。ALK融合基因導致ALK蛋白C末端的酪氨酸激酶區激活和過表達［3-4，11-12］。本組5例中3例ALK陽性，提示中老年腸道IMT約60%（3/5）的患者發病機制與ALK蛋白異常表達有關；COFFIN等［6］注意到ALK陽性與IMT局部復發有關，但轉移風險非常低。本組病例也提示ALK表達陽性的中老年腸道IMT患者，其復發的風險或許約為1/3。

3.2 關于本組IMT的發病年齡與部位本組患者54～83歲，中位年齡65歲，平均66.4歲。如何解析患者到了中老年階段才發病？本組患者瘤組織Ki67中位數為1.44，全距為1.28～10.01，集中分布在1.28～1.44，提示瘤細胞增殖緩慢，當腫瘤長到一定大小，臨床出現發病時患者已為中老年。此外，本組病例腫瘤主要位于右半結腸（4/5例），個別位于回腸（1/5例）。提示右半結腸是腸道IMT的好發部位，也表明IMT可見于回腸。

3.3 關于本組IMT的組織學類型Coffin等將IMT分為3種組織學類型：（1）黏液型/血管型；（2）致密梭形細胞型，（3）少細胞纖維型。這3種組織學類型可單獨或同時存在于同一病例中，少數情況下可伴骨化、鈣化及壞死改變［6］。本文2例為致密梭形細胞型，2例黏液型/血管型，1例少細胞纖維型，提示中老年腸道IMT的組織學類型或許沒有特別之處，與其他肺外IMT類同［13］。

3.4 關于IMT的診斷與鑒別診斷IMT需與以下多種梭形細胞病變鑒別：胃腸道間質瘤、術后梭形細胞結節、炎性纖維性息肉、纖維瘤病、平滑肌瘤、神經鞘瘤、鈣化性纖維性腫瘤、孤立性纖維性腫瘤、濾泡樹突狀細胞肉瘤、IgG4相關性疾病。IMT主要根據病理形態和免疫組化改變，在排除其他梭形細胞病變后診斷。Vimentin、SMA為IMT相對特異的組合標志物。ALK檢測陽性有助于IMT的診斷［14-18］。本組病例臨床表現特點、大體及鏡下形態、炎性背景、5例vimentin和SMA均陽性，排除了上述疾病。

3.5 關于IMT的治療及預后IMT的治療及預后問題尚缺乏統一認識［3-4，6，18］，胃腸IMT的治療大多文獻首選手術完整切除，必要時適當擴大手術切除范圍，不主張大范圍淋巴結清掃，絕大部分患者可痊愈；對于IMT復發患者，再次手術仍是首選治療手段［16］。MAKHLOUF等［19］報道胃腸道IMT有11%的復發率和7%的致死率，但沒有轉移。徐艷松等［20］報道1例升結腸IMT患者術后11個月死于腫瘤廣泛轉移。GURZU等［21］認為結直腸IMT預后比其他部位（特別是網膜及腸系膜）的IMT要好。張帆等［22］報道腸系膜上皮樣型炎性肌纖維母細胞瘤（IMT亞型）患者術后2個月發現網膜多個轉移病灶。本組5例中老年腸道IMT，均完整切除腫瘤，均未化療及生物治療，隨訪53～137.5個月，2例患者術后生存超過10年，其余患者無瘤生存，基本狀況良好。因此本文主張中老年IMT的治療首選手術完整切除。本組中年齡最大的83歲患者（例4）于術后27個月CT平掃+增強考慮腫瘤復發，提示：高齡、ALK陽性、Ki67陽性指數達10%、異型性明顯或許是中老年腸道IMT復發的重要危險因素。

綜上所述，本研究提示：（1）中老年腸道IMT多見于右半結腸，并可累及回腸，多有腸道損傷史，多首發消化道癥狀，白細胞多升高，臨床及影像學改變缺乏特征，易誤診和漏診；（2）免疫組化檢查其Vimentin和SMA同時陽性并多伴ALK陽性，Ki-67增殖指數可達10%；（3）4/5的患者手術切除治療效果好，因此本文認同首選手術切除治療；1/5的患者術后2-3年可復發；高齡且ALK陽性、Ki67陽性指數達10%、異型性明顯有可能是個別老年腸道IMT患者復發的重要危險因素，其中ALK陽性者復發的風險或許為1/3。