兒童睡眠中癲癇性電持續狀態腦電圖特點與療效的相關性

王秀英 彭炳蔚 朱海霞 李小晶 寧書堯 陳文雄 馮芳媚

廣州市婦女兒童醫療中心神經內科 （廣州 510120）

慢波睡眠中癲癇性電持續狀態（electrical status epilepticus during slow sleep，ESES）是一種特殊的發作間期腦電現象，是指睡眠誘發的接近持續的棘慢波發放，1971年首次由PATRY等［1］提出。1989年國際抗癲癇聯盟（ILAE）［2］提出癲癇伴慢波睡眠期持續棘慢波（continuous spike and wave during slow sleep，CSWS）的概念，代表一種年齡依賴性癲癇綜合征，在此后的研究中，部分作者將ESES和CSWS混合使用，但更廣泛性被接受的認識是ESES代表一種特殊的腦電現象，CSWS代表癲癇綜合征［3］。2022年ILAE癲癇綜合征分類和定義的立場文件［4］中將睡眠中顯著的棘慢波激活并伴有語言或認知功能障礙或倒退的相關綜合征歸為發育性和（或）癲癇性腦病伴睡眠期激活（developmental epileptic encephalopathy/encephalopathy with spike-and-wave activation in sleep，DEE/EE-SWAS），該命名包含了既往的CSWS、不典型良性部分性癲癇，Landau-Kleffner綜合征（LKS）。本研究主要側重于腦電圖中這種電現象的研究，故仍使用“ESES”一詞來指這種腦電現象。既往研究多關注于睡眠期棘波指數的多少對認知的影響，癲癇發作的特點與預后的關系以及藥物的療效等，而對腦電圖分布特點與預后的關系研究較少，清醒腦電圖分析研究都集中于伴中央顳區棘波的患兒有無伴認知障礙，或預測哪些患者將演變為EE-SWAS［5-6］，清醒期棘波指數（spike wave index，SWI）很少有人研究［7］，為了進一步探討ESES的清醒期及睡眠期的腦電特點以及治療效果的關系，本文回顧性分析50例ESES患兒腦電圖特征及治療的轉歸，探討不同腦電圖特征及其與預后的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入我院2014-2020年的50例臨床診斷為ESES的患兒，滿足以下條件：（1）清醒期背景活動大致正常，NREM睡眠期棘波指數（SWI）≥ 85%；（2）排除早發性癲癇性腦病；（3）出現ESES后定期隨訪2年以上。

1.2 研究方法EEG描記及SWI計算方法：采用美國尼高力Nicoletone視頻腦電圖儀記錄EEG，按照國際10-20系統安放19通道頭皮記錄電極，雙側耳電極為參考電極。剝奪睡眠自然入睡，記錄清醒期和睡眠期腦電圖，并且至少包含一個NREM睡眠的N1、N2、N3期。NREM期SWI的計算采用≥ 85%的標準，計算NREM期棘波發放時間占整個NREM睡眠時間的百分比。清醒期SWI為計算清醒期棘波發放時間占清醒期時間的百分比。

1.3 分組（1）為了便于組間療效比較，根據ILAE的診斷標準將患兒分為不典型伴中央顳區棘波的自限性癲癇（atypical self-limited epilepsy with centrotemporal spikes，ASeLECTs）：自限性癲癇伴中央顳區棘波的患兒出現睡眠期棘波指數≥ 85%；非特發性局灶性癲癇（non-idiopathic focal epilepsy；NIFE）［8-9］：癥狀性或病因不明，局灶性癲癇伴通常為額葉或額-顳葉局灶性放電；Landau-Kleffner綜合征（LKS）。（2）根據腦電圖棘波分布將ESES分為4組［7］（圖1）：①局灶性ESES：NREM睡眠期單個導聯或一個腦區局限性持續性放電；②一側性ESES：NREM睡眠期一側或繼發雙側同步化Rolandic區持續放電；③雙側不對稱性ESES：NREM睡眠期雙側Rolandic區不同步持續放電；④多灶性ESES：NREM睡眠期＞2個腦區的不同步持續放電。（3）根據腦電圖首次出現ESES時同期清醒期棘波指數的程度分為3組［7］：≤ 20%、21～49%、≥ 50%。（4）隨訪2年后，根據患兒治療后臨床發作情況、家長主訴的患兒認知表現、醫生實際訪視結果，分為3組：良好組——臨床無發作及認知改善，NREM睡眠期SWI＜50%；控制組——臨床發作控制，NREM睡眠期棘波指數及認知無明顯改善或NREM睡眠期SWI ≥ 50%；無效組——臨床癥狀及EEG無明顯改善或短暫改善后復發。（5）根據ESES持續時間分為兩組：≤ 12個月以及＞12個月。

圖1 ESES的棘波分布Fig.1 Four kinds of ESES terms

1.4 統計學方法采用SPSS 23.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料，以均數±標準差表示，不符合正態分布的計量資料，以中位數（四分位間距）［M（P25，P75）］表示。分類資料的組間總的比較，采用χ2檢驗，分類資料各組間比較，采用fisher精確檢驗，并根據Bonferroni調整后的α水平判斷成對比較的顯著性。采用斯皮爾曼（Spearman）進行相關性分析，兩個測試變量的相關系數用r表示。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例的基本特征50例ESES患兒，其中男32例，女18例，ESES的起始年齡為2～11（6.41±2.35）歲。頭顱磁共振正常35例，異常15例，其中2例為局灶性皮質發育不良，余異常為蛛網膜囊腫、腦室旁白質軟化，基底節鈣化、白質異常信號等。根據臨床綜合征的診斷，ASeLECTs 33例，NIFE 13例，LKS 4例。根據腦電圖棘波分布分為一側性ESES 12例，雙側不對稱性ESES 18例，局灶性ESES 6例，多灶性ESES 14例。根據腦電圖首次出現ESES時清醒期棘波指數的程度分，ESES期間清醒期SWI ≤ 20% 25例，21%～49% 15例，≥ 50%10例。隨訪2年后，根據患兒預后分，療效良好24例，控制組13例，無效組13例。所有病例ESES的持續時間為2～101［22（10.5，40.75）］個月。

2.2 不同癲癇綜合征的ESES棘波分布對比不同癲癇綜合征的ESES棘波分布存在差異（P= 0.001），進行兩兩比較發現，ASeLECTs組與NIFE組的棘波分布存在顯著差異（P= 0.002）。見表1。

表1 不同癲癇綜合征的ESES棘波分布對比Tab.1 Comparison of the distribution of spike wave and clinical syndromes groups 例（%）

2.3 ESES棘波分布與不同療效組之間的比較不同ESES棘波分布的兒童之間的療效存在差異（P=0.016），進行兩兩比較發現，雙側不對稱ESES與多灶性ESES組間的預后存在顯著差異（P= 0.004，P＜0.008 3）。見表2。

表2 ESES棘波分布與不同療效組之間的比較Tab.2 Comparison of the distribution of spike wave and therapeutic effect groups例

2.4 清醒期SWI分組的預后比較清醒期SWI指數與預后有關（P= 0.025），清醒期SWI ≤ 20%組與SWI ≥ 50%組（P= 0.016，P＜0.016 7）存在差異，清醒期SWI ≤ 20%組兒童的預后較好。見表3。

表3 清醒期SWI與不同療效組之間的比較Tab.3 Comparison of SWI during wakefulness groups and therapeutic effect groups

2.5 ESES持續時間的療效比較ESES持續時間與預后有關（P= 0.017），ESES持續時間≤ 12個月的預后較好。見表4。

表4 ESES持續時間的療效比較Tab.4 Comparison of duration of ESES and therapeutic effect groups例

2.6 相關性分析通過斯皮爾曼相關性分析，我們發現ESES的起始年齡（6.41±2.35）歲與ESES持續時間［22（10.5，40.75）歲］（P= 0.002）、清醒期SWI指數［25（20，40）歲］（P= 0.032）呈負相關，ESES持續時間與清醒期SWI指數（P= 0.01）呈正相關。見表5。

表5 相關性分析Tab.5 Correlation analysis n = 50，r（P）

3 討論

ESES是一組具有相似腦電圖特征的疾病，多種病因均可導致這種獨特的腦電圖模式，并與不同的癲癇發作類型、認知功能障礙、運動障礙相關，獨立于病因的因素，ESES患者具有一致的特定神經元網絡傳播特征［10］。近幾十年來，隨著基因技術的廣泛應用，結構性病因和遺傳病因不斷增加［11-12］。腦電圖是診斷ESES的基礎，目前沒有腦電圖異常量化及治療療效評價的共識，以及是否在沒有臨床癥狀的情況下治療腦電圖還沒有達成共識［5］，通常用慢波睡眠期棘慢波指數（spike-wave index，SWI）表示放電數量，SWI ≥ 85%是典型ESES公認的診斷標準［13］。2022年國際抗癲癇聯盟（ILAE）在癲癇綜合征的立場文件中未強調SWI的具體數值，當患者出現不典型失神發作、局灶性失張力發作等情況，或睡眠中出現持續性的棘慢波復合波，如存在發育停滯或倒退則提示可能進展為癲癇性腦病伴睡眠期棘慢波激活（EE-SWAS）。ESES現象不僅存在于發育性和/或癲癇性腦病伴睡眠期激活（DEE/EE-SWAS）的癲癇綜合征中，AEBY等［14］的研究中發現，15例自限性局灶性癲癇（Self-limited focal epilepsies，SeLFEs）患者中5例存在SWI＞85 %而不伴任何認知和行為障礙。本研究的目的主要是評價SWI ≥ 85%的ESES患兒腦電圖特點，以及與療效的關系等，故所納入的病例仍按SWI ≥ 85%的標準進行診斷。

為了比較ESES相關譜系疾病組間的差別，進行了ASeLECTs，NIFE、LKS的臨床分組，并發現ESES的棘波分布與臨床疾病譜間存在關聯，ASe?LECTs組與NIFE組的棘波分布存在顯著差異，一側性ESES或雙側不對稱ESES多為ASeLECTs組，局灶及多灶性ESES多為NIFE，GARDELLA等［15］的研究也提示ESES的放電地形圖、傳播模式與癲癇發作類型相關。通過ESES的棘波分布特征能對臨床診斷起到提示的作用，并能對患兒的預后做出大致的評估。

本研究結果顯示多灶性ESES與雙側不對稱ESES組間的預后存在顯著差異，多灶性ESES的預后較差，本組局灶性及多灶性ESES多為伴有影像學結構性損傷的NIFE，既往一些研究報道了一側性ESES和局灶性ESES兒童患有多微小腦回、腦積水和丘腦病變［15-17］，伴有結構性損傷的患者預后較差［8］，雙側發作間期放電的患者中觀察到更好的癲癇發作反應和腦電圖反應［18］，這些都表明多灶性ESES預后差，雙側ESES療效較好。而伴有局灶性皮質發育不良或腦軟化患兒，外科手術治療往往能取得良好的預后［19］，本組2例局灶性ESES伴皮質發育不良患兒，多種抗發作藥物治療效果不佳，外科手術后取得了良好的效果，發作控制、癲癇性放電明顯減少或消失，所以伴有局灶性皮質發育不良的ESES患兒，應盡早選擇外科手術治療可能。JEONG等［20］也指出結構病變和耐藥ESES患者應進行半球切除術，可控制患兒癲癇發作、ESES終止及認知功能改善。

ESES的長期結果非常多變，ESES的持續時間是預后預測的一個重要因素，持續時間與遺留的行為認知缺陷明顯相關［8，21-22］，ESES診斷時的年齡、ESES消退時間與預后顯著相關［24］，與癲癇起病早、SWI ≥ 85 %相關［25］。本組病例ESES的平均起始年齡為6歲7個月，最小為2歲，最大為11歲，與既往報道平均ESES的起始年齡為6.8歲相當［8］。本組病例中ESES的持續時間為2個月至101個月，平均為28個月，比報道中平均17.5個月［25］和10個月［15］延長，這可能與不同研究中采用的SWI標準不同（85%vs.50%～85%vs.30%～85%）和隨訪時間不同有關。本組患兒睡眠期SWI均 ≥ 85%，隨訪時間長，15例患兒在末次隨訪時ESES仍未消失，其中8例已超過10歲，所以本組患兒的ESES持續時間將會更長，本組病例研究發現ESES的持續時間與療效明顯相關，持續時間≤ 12個月的療效較好，持續時間超過12個月者預后較差，故ESES的持續時間也是評估療效的一個重要指標。

既往的研究多關注于睡眠期棘慢波指數與預后的關系，但清醒期SWI很少有人研究［7］，我們將清醒期SWI分為三組進行對比研究，發現清醒期SWI ≤ 20%組有良好的預后，對于清醒期放電指數較多時應密切隨訪腦電圖。本研究發現ESES的起始年齡與ESES持續時間、清醒期SWI指數存在顯著負相關，ESES持續時間與清醒期SWI指數呈顯著正相關，這表明ESES的起始時間越早，ESES持續時間將會越長、清醒期棘波指數越高，療效會越差，所以分析ESES時清醒期棘波指數對判斷患兒的治療效果有非常重要的臨床價值。

綜上所述，ESES的起始時間、棘波分布、持續時間、清醒期棘波指數都是療效的重要影響因素，ESES起始時間早，持續時間長、清醒期棘波指數高是預后不良的因素之一，應積極治療這種腦電現象。