瑞馬唑侖復合地氟烷全身麻醉聯(lián)合氟馬西尼拮抗在眼科日間手術中的應用

胡春華 王古巖 王惠軍 奚春花 張叢雅 吳黎黎

首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院麻醉科 （北京 100730）

日間手術因創(chuàng)傷小、時間短、周轉(zhuǎn)快和效率高等特點被廣泛應用于臨床［1］，但同時也給全身麻醉的管理提出更高要求。麻醉誘導快速平穩(wěn)、術中循環(huán)穩(wěn)定、術畢快速蘇醒且安全舒適、不良反應少是麻醉醫(yī)生追求的目標［2］。加快手術周轉(zhuǎn)，提高效率是需要解決的臨床問題。臨床上全身麻醉常采用靜吸復合的麻醉方式，以充分發(fā)揮靜脈和吸入麻醉的優(yōu)勢，減少各自的不良反應［3-4］。然而，促進快速康復外科的最佳麻醉藥物復合方案尚無定論。吸入麻醉藥中，地氟烷具有誘導快、蘇醒快、不良反應少等特點，較多應用于日間手術中。丙泊酚復合地氟烷聯(lián)合應用比各自單獨應用有更穩(wěn)定的血流動力學反應及更快的拔管速度，可加快日間手術周轉(zhuǎn)［3］。瑞馬唑侖是一種新型超短效靜脈麻醉藥，具有起效迅速、恢復快、無蓄積、不依賴肝腎代謝等特點［5］，與丙泊酚相比，瑞馬唑侖無注射痛、對呼吸循環(huán)抑制輕、可被氟馬西尼快速拮抗，臨床應用前景良好［6-7］，但瑞馬唑侖復合地氟烷在全麻日間手術中的臨床應用效果鮮見報道。本研究采用前瞻性、隨機對照研究，探討瑞馬唑侖復合地氟烷鎮(zhèn)靜聯(lián)合氟馬西尼拮抗在眼科日間手術中的應用效果，并與丙泊酚復合地氟烷進行比較，為優(yōu)化眼科日間手術的麻醉用藥方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究為一項前瞻性、隨機、對照試驗，經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院（簡稱“我院”）倫理委員會批準（審批號：TRECKY2021-082），所有患者或家屬簽署知情同意書。選取我院2023年2-8月行擇期喉罩全身麻醉日間眼科手術患者64例為研究對象。采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組（n= 32）：丙泊酚組（P組）和瑞馬唑侖組（R組）。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、ASA分級、手術時間、麻醉時間及總輸液量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者的基本臨床資料比較Tab.1 Comparison of basic clinical data betweenthetwogroups

1.2 納入、排除和剔除標準

1.2.1 納入標準我院擬行擇期喉罩全麻眼科日間手術的患者，年齡18～65歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Aneshesiologists，ASA）分級為Ⅰ或Ⅱ級，BMI 18.5～30 kg/m2。

1.2.2 排除標準術前長期服用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥；酗酒史；對所用藥物有禁忌證或既往不良反應；對麻醉藥物過敏；拒絕簽署知情同意書者。

1.2.3 剔除標準研究過程中要求退出或不配合；術中改變麻醉方式；術后非計劃改為住院或轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）。

1.3 麻醉方法

1.3.1 術前準備所有患者術前常規(guī)禁食水，未使用術前藥物。入室開放上肢外周靜脈，給予乳酸鈉林格注射液維持輸液，監(jiān)測無創(chuàng)血壓［收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）和平均動脈壓（MAP）］、心電圖、心率（HR）、脈搏氧飽和度（SpO2）和腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）。

1.3.2 麻醉誘導P組麻醉誘導采用靜脈注射舒芬太尼0.2 μg/kg、丙泊酚（阿斯利康制藥有限公司，批號：H20200012，規(guī)格：20 mL：0.2 g）2 mg/kg、瑞芬太尼2.0 μg/kg、順式阿曲庫銨0.1 mg/kg。R組麻醉誘導采用靜脈注射舒芬太尼0.2 μg/kg、瑞馬唑侖（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，批號：H20200006，規(guī)格：25 mg）0.3 mg/kg、瑞芬太尼2.0 μg/kg、順式阿曲庫銨0.1 mg/kg。大約3 min后，待藥物起效，BIS降至45～60，行喉罩置入，機械通氣，設置潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率12～18次/min，吸入氧濃度60%，氧流量設置2 L/min，維持呼氣末CO2分壓35～45 mmHg。

1.3.3 麻醉維持均采用靜吸復合麻醉維持，兩組均吸入地氟烷（Baxter Healthcare Corporation，批號：H008A330，規(guī)格：250 mL） 3vol%～3.5vol%，維持呼氣末年齡相關MAC 0.5。P組持續(xù)靜脈輸注丙泊酚2～3 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.08～0.15 μg/（kg·min）。R組持續(xù)靜脈輸注瑞馬唑侖0.3～0.6 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.08～0.15 μg/（kg·min）；術中維持BIS在45～60，維持血流動力學波動在基礎值的20%以內(nèi)。若低血壓（SBP＜90 mmHg或基礎值的20%），靜脈注射去氧腎上腺素40 μg/次或麻黃堿6 mg/次；高血壓（SBP＞140 mmHg或基礎值的20%），靜脈注射烏拉地爾12.5 mg/次；心動過緩（HR＜50次/min），靜脈注射阿托品0.5 mg/次；心動過速（HR＞100次/min），靜脈注射艾司洛爾20 mg/次。若無臨床需要，術中不再追加肌松藥。

術畢停用所有麻醉藥物，加大氧流量至15 L/min，促進地氟烷代謝。兩組均靜脈注射新斯的明1 mg加阿托品0.5 mg，拮抗殘余肌松作用。P組等待患者自然蘇醒，R組靜脈注射氟馬西尼（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號：FM220706，規(guī)格：5 mL：0.5 mg）0.3 mg。待患者意識清醒，吞咽反射活躍，四肢有力，自主呼吸潮氣量6 mL/kg，循環(huán)穩(wěn)定，吸痰后拔出喉罩并送回麻醉后恢復室（postanesthe?sia care unit，PACU）留觀。

1.4 觀察指標

1.4.1 主要觀察指標蘇醒時間（術畢至MOAA/S評分為5分的時間）。

1.4.2 次要觀察指標（1）術中麻醉效果：兩組患者術中知曉發(fā)生率；（2）麻醉蘇醒情況：拔管時間（術畢至喉罩拔出時間）、出室時間（術畢至出手術間時間）、PACU停留時間（入PACU至改良Aldrete評分達9分時間）及蘇醒期MOAA/S評分。MOAA/S評分標準：5分，完全清醒，對正常呼名的反應正常；4分，對正常呼名的反應遲鈍；3分，僅對大聲和（或）反復呼名有反應；2分，僅對輕微推動或輕微晃動身體有反應；1分，僅對疼痛刺激（擠壓斜方肌）有反應；0分，對疼痛刺激（擠壓斜方肌）無反應；（3）血流動力學水平：比較兩組麻醉誘導前（T0）、喉罩置入前（T1）、喉罩置入后（T2）、手術開始時（T3）、手術開始后30 min（T4）、術畢時（T5）、拔出喉罩時（T6）及喉罩拔出后5 min（T7）的MAP、HR和SpO2；（4）不良反應：比較兩組術中血流動力學波動（血壓、HR超過基礎值的20%）情況、術后惡心嘔吐、呼吸抑制、術后躁動及離院時認知功能障礙（采用MMSE量表評估術后認知功能，正常：27～30分，認知功能障礙：＜27分）等不良反應發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計

1.5.1 樣本量的計算本研究以蘇醒時間作為主要結(jié)局目標，結(jié)合預試驗結(jié)果，P組均值和標準差為（8.0±3.8）min，R組為（5.2±1.8）min，采用PASS 15.0軟件進行樣本量計算，在檢驗效能（1-β）為0.9，檢驗水準（α）為0.05的情況下，計算每組樣本量為26例，考慮臨床研究失訪，本研究納入每組32例患者。

1.5.2 統(tǒng)計學方法采用 SPSS 26.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以（）表示，Kolmogorov-Smirnov檢驗用于評估連續(xù)變量的正態(tài)性，Levene 檢驗用于評估方差齊性。組間比較采用t檢驗，組內(nèi)不同時點比較采用重復測量方差分析，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者麻醉及麻醉蘇醒情況比較兩組患者鎮(zhèn)靜成功率均為100%，無術中知曉發(fā)生。兩組患者蘇醒時間、拔管時間和出室時間，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），PACU停留時間比較，差異無統(tǒng)計學意（P＞0.05）。見表2。兩組PACU中MOOA/S評分均為5分。

表2 兩組術后恢復情況比較Tab.2 Comparison of postoperative recovery between the two groups ±s，min

表2 兩組術后恢復情況比較Tab.2 Comparison of postoperative recovery between the two groups ±s，min

組別P組R組t值P值例數(shù)32 32蘇醒時間8.64±2.77 4.11±1.17 11.118＜0.001拔管時間9.90±2.81 4.61±1.11 13.485＜0.001出室時間11.74±3.11 6.60±2.01 12.464＜0.001 PACU停留時間33.18±5.12 31.53±5.97 1.691 0.096

2.2 兩組不同時間點MAP、HR比較兩組T0時MAP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組T1- T5的MAP值均低于T0，但P組低于R組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組T6、T7時MAP與T0相比及組間相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。兩組T0時HR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組T1- T5的HR值P組低于R組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與T0相比，P組T1- T5的HR值下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；R組T3- T5的HR值與T0時比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組T6、T7時HR與T0時相比及兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表3 兩組不同時間點MAP比較Tab.3 Comparison of mean arterial pressure measures between the two groups±s，mmHg

表3 兩組不同時間點MAP比較Tab.3 Comparison of mean arterial pressure measures between the two groups±s，mmHg

注：與本組T0時比較，*P＜0.05

組別P組R組t值P值組別P組R組t值P值例數(shù)32 32 T0 T1 T2 T3 74.13±7.60*78.47±7.51*-2.30＜0.001 T7 95.53±4.97 94.13±4.53 1.183 0.241例數(shù)32 32 98.09±3.73 96.59±3.89 1.574 0.120 T4 79.53±4.93*85.06±5.96*-4.04＜0.001 80.00±7.35*86.34±4.84*4.079＜0.001 T5 87.41±5.33*90.59±5.53*-2.347 0.022 87.31±2.91*91.28±3.08*-5.295＜0.001 T6 95.09±4.25 96.00±3.98-0.881 0.382

表4 兩組不同時間點HR比較Tab.4 Comparison of heart rate between the two groups±s，次/min

表4 兩組不同時間點HR比較Tab.4 Comparison of heart rate between the two groups±s，次/min

注：與本組 T0時比較，*P＜0.05

組別P組R組t值P值組別P組R組t值P值例數(shù)32 32 T0 T1 T2 T3 72.66±6.80*77.75±4.39*-3.563 0.001 T7 77.22±7.43 78.06±7.91 0.603 0.549例數(shù)32 32 80.63±3.85 79.19±6.29 1.103 0.275 T4 70.47±7.04*74.16±7.32*-2.054 0.044 73.59±6.29*78.66±5.01-3.563 0.001 T5 70.84±7.16*77.22±5.32*-2.716 0.009 76.72±5.73*81.94±5.27-3.791＜0.001 T6 78.41±8.32 78.75±7.22-0.177 0.860

2.3 兩組不良反應比較R組術中低血壓和心動過緩的發(fā)生率低于P組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組術中心動過速、術后頭暈和術后惡心嘔吐發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組均未見術中高血壓、術后躁動、呼吸抑制和離院時認知功能障礙的發(fā)生。PACU期間及術后24 h內(nèi)隨訪，兩組未見其他并發(fā)癥發(fā)生。見表5。

表5 兩組不良反應比較Tab.5 Side effects in both groups 例（%）

3 討論

眼科手術因時間短、周轉(zhuǎn)快等特點更適合進行日間手術模式。然而，精準麻醉已成為日間手術麻醉管理的目標。選擇合適有效的麻醉方式和藥物可確保患者較快進入麻醉狀態(tài)、盡快清醒、安全舒適、不良反應少，提高患者的安全性和手術周轉(zhuǎn)率。本研究為首次探討瑞馬唑侖聯(lián)合地氟烷鎮(zhèn)靜的全身麻醉效果，結(jié)果顯示術中鎮(zhèn)靜率為100%，術中血流動力學平穩(wěn)，其聯(lián)合使用氟馬西尼特效拮抗，其蘇醒時間明顯短于丙泊酚聯(lián)合地氟烷麻醉，說明瑞馬唑侖復合地氟烷全身麻醉聯(lián)合氟馬西尼拮抗是一種較為理想的眼科日間手術麻醉管理方案。

本研究結(jié)果顯示，R組的蘇醒時間短于P組，兩組患者鎮(zhèn)靜藥物使用相同濃度的地氟烷，說明與丙泊酚相比，瑞馬唑侖聯(lián)合氟馬西尼更能使患者從麻醉狀態(tài)中快速蘇醒，與既往研究［8］相一致。瑞馬唑侖是一種相對較新型超短效苯二氮?藥物，在體內(nèi)可被血漿非特異性酯酶迅速水解生成無藥理活性的唑侖丙酸，具有起效快、無蓄積等特點［9］。研究表明，瑞馬唑侖的終末半衰期（45 min）與同一時限丙泊酚的（短于40 min）接近［10-11］。然而，丙泊酚沒有拮抗藥物，瑞馬唑侖有特效拮抗藥物氟馬西尼。氟馬西尼作為高選擇性苯二氮受體拮抗劑，可快速逆轉(zhuǎn)苯二氮類藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，發(fā)揮催醒作用［12］。這種鎮(zhèn)靜作用的快速消退使得瑞馬唑侖成為各種臨床鎮(zhèn)靜藥物中的首選。有研究［13］建議，使用瑞馬唑侖麻醉維持，如無禁忌，可酌情使用氟馬西尼以縮短蘇醒時間。

本研究中，瑞馬唑侖和丙泊酚分別聯(lián)合了地氟烷進行鎮(zhèn)靜，兩組的蘇醒時間［（4.11±1.17）和（8.64±2.77）min）］分別短于既往研究［14］中的單純應用瑞馬唑侖或丙泊酚全憑靜脈麻醉的蘇醒時間［5（3，7）和14（9，19）min］，說明聯(lián)合使用地氟烷吸入麻醉，比單純?nèi)珣{靜脈麻醉更能促進患者蘇醒，加快手術周轉(zhuǎn)。究其原因，首先，地氟烷組織溶解度低，是目前吸入麻醉藥中血/氣分配系數(shù)最小的藥物，麻醉誘導和蘇醒迅速，可較精確控制肺泡濃度及調(diào)節(jié)麻醉深度［15］；其次，靜吸復合麻醉，減少了靜脈藥物用量，從而降低了靜脈藥物蓄積引起過度鎮(zhèn)靜的發(fā)生率。因此，推薦使用靜吸復合麻醉，保證鎮(zhèn)靜效果的同時，減少各自的不良反應。

本研究結(jié)果顯示，與丙泊酚聯(lián)合地氟烷相比，瑞馬唑侖聯(lián)合地氟烷對術中血流流動力學的影響更小。眾所周知，丙泊酚有明顯的交感神經(jīng)抑制作用，而瑞馬唑侖在安全范圍內(nèi)不會引起心輸出量的明顯改變［16-17］，地氟烷對血流動力學影響亦甚微，因此，瑞馬唑侖聯(lián)合地氟烷麻醉不失為一種理想的能維持血流動力學穩(wěn)定的麻醉藥物組合。

本研究兩組患者術后不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示使用瑞馬唑侖復合地氟烷鎮(zhèn)靜聯(lián)合氟馬西尼拮抗不會增加不良反應的發(fā)生。有研究［18］指出，地氟烷吸入麻醉比靜脈麻醉更容易出現(xiàn)術后躁動。我們的研究結(jié)果顯示，兩組患者均未出現(xiàn)術后躁動不良反應，提示地氟烷聯(lián)合使用靜脈鎮(zhèn)靜藥物，可能會降低地氟烷引起的術后躁動發(fā)生率，但需要進一步的臨床試驗證實。

本研究存在一些局限性，本試驗為單中心、小樣本研究，可能導致部分基數(shù)小的結(jié)果無法顯示出統(tǒng)計學差異，尚需要多中心、大樣本研究進一步驗證。

綜上所述，與丙泊酚相比，瑞馬唑侖復合地氟烷全身麻醉聯(lián)合氟馬西尼拮抗可明顯縮短蘇醒時間和拔管時間，且血流動力學穩(wěn)定、不良反應少，提高了周轉(zhuǎn)率和安全性，推薦在眼科日間全麻手術中應用。