基于磁共振波譜分析評估高頻重復經顱磁刺激治療腦損傷后慢性意識障礙患者的促醒療效

吳超瑜 歐陽奕安 薛正彪 賴紀英 歐陽松茂 王樹生 蘇子慧 朱宏泉

贛南醫學院第一附屬醫院 （江西贛州 341000）

重型顱腦損傷（STBI）是一種由重大疾病或意外事件引起的危重癥，具有高致死率、高病死率的特點［1］。隨著當代醫學的發展，STBI死亡率雖下降，但仍易出現運動、認知、意識障礙等后遺癥，給患者生活質量及其家庭帶來極大負擔［2］。在TBI后康復促醒方面，意識障礙是最為棘手的問題之一［3］。國際臨床神經生理學聯盟組織歐洲專家團更新了2014年發布的重復經顱磁刺激（repetitive TMS，rTMS）治療的應用指南，發表了《基于循證的rTMS臨床治療指南》（2014-2018年更新）［4］，指南中對意識障礙的患者使用rTMS刺激左和（或）右DLPFC前額葉背外側（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）或M1區高頻，推薦等級為可期待，為幫助顱腦損傷患者意識恢復提供新的研究方向。有研究［5］表明高頻rTMS可單獨增強患側M1的皮質興奮性，對改善重度損傷患者意識狀態具有積極作用。國內有學者對rTMS促進作用和機制進行研究［6-7］。磁共振波譜（MRS）能無創檢測局部腦組織區域代謝過程中所產生的部分代謝物濃度、空間分布及組成。本研究基于MRS檢查，測量腦代謝產物，將神經元功能代謝功能標志物NAA/Cr納入觀察指標，聯合其他指標研究高頻重復經顱磁刺激對患者腦部供血和腦代謝的影響，對高頻重復經顱磁刺激對重癥顱腦損傷后意識障礙的促醒療效進行評估和分析，旨在為高頻rTMS的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年1月至2022年12月我院收治的重癥顱腦損傷慢性意識障礙患者的臨床資料，根據患者治療前基線資料利用logistic回歸計算傾向性評分并作為自變量，以常規康復治療、rTMS治療兩種治療方法的選擇作為因變量，基線資料包括年齡、性別、體質量指數、病程、致傷原因、損傷類型、格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分、昏迷恢復量表（GRS-R）評分，以觀察組為基準采用最近鄰匹配法進行1∶1匹配均衡各組基線數據的差異，卡鉗值0.009，比較兩組上述數值是否均衡，并將未平衡混雜因素作為協變量納入傾向性評分加權Logistic回歸模型分析，加權公式參考Wi=Gi/e（Xi）+（1-Gi）/［1-e（Xi）］，以P＞0.1為數據均衡［8］。最終納入106例，對照組接受常規康復治療，觀察組接受20 Hz rTMS治療，兩組各53例。對照組年齡25～71歲，平均（42.59±12.89）歲；男40例，女13例；病程40～56 d，平均（44.73±3.17）d；致傷原因：車禍29例，高墜10例，打擊7例，其他7例；損傷類型：額葉損傷23例，顳葉損傷20例。觀察組年齡30～77歲，平均（43.75±11.62）歲；男38例，女15例；病程39～54 d，平均（43.92±2.89）d；致傷原因：車禍30例，高墜12例，打擊6例，其他5例；損傷類型：額葉損傷21例，顳葉損22例。兩組患者一般資料相比差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究通過我院倫理委員會批準（編號：LLSC-2023第422號）。

1.2 選取標準納入標準：（1）符合意識障礙診斷標準［9］；（2）經臨床體征、顱腦CT或MRI等資料確診為STBI，且為首次發病；（3）臨床判斷為植物狀態/無反應綜合征（VS/UWS）或微意識狀態（MCS）；（4）年齡20～80歲；（5）GCS評分4～8分；（6）GRS-R評分＜8分；（7）病程超過21 d。本研究患者家屬均已簽署知情同意書。排除標準：（1）治療前6個月有放化療史；（2）臟器功能嚴重不全；（3）顱內留置金屬物、顱骨缺陷；（4）合并循環系統、高血壓、糖尿病、血液系統疾病；（5）合并惡性腫瘤；（6）臨床資料不完整；（7）合并腦積水、腦萎縮及生命體征不平穩；（8）既往癲癇病史。

1.3 方法兩組患者均給予基礎對癥治療、藥物促醒治療及常規康復治療。觀察組在對照組的基礎上給予高頻rTMS治療，治療儀器采用美國GE3.0T磁共振經顱磁刺激儀，患者患病側手拇短展肌處放置表面肌電電極，參考國際腦電10-20系統定位法對患者的大腦患側C3、C4點進行定位，選擇兩點之中的一點作為中心點，刺激位點選擇中心點前后上下每間隔1 cm處，共刺激≥ 10次靜息運動閾值，而后患者仰臥位，將8字形磁刺激線圈中心置于患側大腦M1區并使拍面與頭皮相切45°進行治療。刺激參數：刺激強度為靜息運動閾值的90%，頻率20 Hz，時長10 s/次，間隔1 min，1 200脈沖，30次/d，5 d/周，1周為1個療程，治療4個療程。

1.4 觀察指標（1）腦代謝指標：所有患者治療前后均進行頭顱MRS檢查。選取丘腦、腦干為感興趣區，區域為大小2 cm3的正方體，利用機器自帶軟件計算Cr、Cho、NAA對應波峰面積積分，并計算NAA/Cr、Cho /Cr值代表其腦內相對含量。（2）GCS評分：治療前后分別進行評估。（3）腦電圖（EEG）分級：數字腦電圖儀檢測并記錄患者治療前后靜息狀態EEG，分級參考EEG分級標準［10］，分為Ⅰ-Ⅴ級。（4）CRS-R評分：治療前后進行評估，評估包括運動、交流和覺醒、交流、聽覺、口腔運動、視覺6項，總分23分，分數越高意識障礙改善越好。（5）腦干聽覺誘發電位（BAEP）分級［11］：治療前后利用測量患者BAEP進行分級，共4個等級，Ⅰ-Ⅳ級分別代表正常、輕度異常、中度異常、重度異常，患者腦損傷越嚴重分級越高。（6）上肢體感誘發電位（SSEP）分級［12］：于治療前后使用肌電誘發電位儀測量患者SSEP并記錄數據進行分級，共3個等級，分級標準：Ⅰ級：兩側CCT正常；Ⅱ級：兩側CCT正常但相差0.8 ms以上或單/雙側CCT延長至異常；Ⅲ級：單/雙側N20波消失。（7）腦血流灌注指標：治療前后測定患者腦血容量（CBV）、平均通過時間（MTT）、腦血流量（CBF）。

1.5 統計學方法采用 SPSS 22.0 統計學軟件進行數據處理。計數資料以例表示，行χ2檢驗；計量資料以（）表示，行獨立樣本t檢驗；等級資料行秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者腦代謝指標比較治療后，兩組丘腦、腦干NAA/Cr數值升高，Cho/Cr數值降低，觀察組明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1、2。治療后兩組丘腦腦代謝指標比較見圖1、2，腦干腦代謝指標比較見圖3、4。

表1 兩組患者丘腦腦代謝指標比較Tab.1 Comparison of thalamic cerebral metabolic indexes between the two groups ±s

表1 兩組患者丘腦腦代謝指標比較Tab.1 Comparison of thalamic cerebral metabolic indexes between the two groups ±s

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

組別NAA/Cr Cho/Cr觀察組（n = 53）對照組（n = 53）t值P值治療后1.03±0.15*1.32±0.20*8.445 0.000治療前0.95±0.22 0.89±0.18 1.537 0.127治療后1.49±0.39*1.18±0.35*4.308 0.000治療前1.61±0.29 1.58±0.30 0.523 0.602

表2 兩組患者腦干腦代謝指標比較Tab.2 Comparison of brain stem and brain metabolism indexes between the two groups ±s

表2 兩組患者腦干腦代謝指標比較Tab.2 Comparison of brain stem and brain metabolism indexes between the two groups ±s

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

組別NAA/Cr Cho/Cr觀察組（n = 53）對照組（n = 53）t值P值治療后1.26±0.47*1.66±0.41*4.669 0.000治療前1.01±0.25 0.97±0.21 0.892 0.375治療后1.58±0.33*1.39±0.28*3.196 0.002治療前1.98±0.43 1.95±0.52 0.324 0.747

圖1 兩組治療后丘腦NAA/Cr比值Fig.1 Thalamic NAA/Cr ratio after treatment in both groups

圖2 兩組治療后丘腦Cho/Cr比值Fig.2 Thalamic Cho/Cr ratio after treatment in both groups

圖3 兩組治療后腦干NAA/Cr比值Fig.3 Brain stem NAA/Cr ratio after treatment in both groups

圖4 兩組治療后腦干Cho/Cr比值Fig.4 Brain stem Cho/Cr ratio after treatment in both groups

2.2 兩組患者GCS、CRS?R評分比較治療后，兩組GCS評分、CRS-R評分均提高，觀察組改善程度優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。治療后兩組GCS評分、CRS-R評分比較見圖5、6。

表3 兩組患者GCS、CRS-R評分比較Tab.3 Comparison of GCS and CRS-R scores between the two groups ±s，分

表3 兩組患者GCS、CRS-R評分比較Tab.3 Comparison of GCS and CRS-R scores between the two groups ±s，分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

組別觀察組（n = 53）對照組（n = 53）t值P值GCS治療前4.93±2.31 4.85±2.29 0.179 0.858 CRS-R治療前4.72±2.24 4.75±2.26 0.069 0.945治療后10.91±3.01*8.55±2.57*4.341 0.000治療后10.68±1.85*6.97±1.62*10.984 0.000

圖5 兩組治療后CRS-R評分比較Fig.5 Comparison of CRS-R scores between the two groups after treatment

圖6 兩組治療后GCS評分比較Fig.6 Comparison of GCS scores between the two groups af?ter treatment

2.3 兩組患者BAEP分級比較觀察組治療前后比較Z= 4.725，P= 0.000，對照組治療前后比較Z= 2.354，P= 0.019，兩組BAEP分級均改善；治療后，觀察組分級改善優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。兩組治療后BAEP分級比較見圖7。

表4 兩組患者BAEP分級比較Tab.4 Comparison of BAEP grading between the two groups例

圖7 兩組治療后BAEP分級比較Fig.7 Comparison of BAEP grading between the two groups after treatment

2.4 兩組患者EEG分級比較觀察組治療前后比較Z= 5.144，P= 0.000，對照組治療前后比較Z= 3.023，P= 0.003，兩組EEG分級均改善；治療后，且觀察組改善程度優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。兩組治療后EEG分級比較見圖8。

表5 兩組患者EEG分級比較Tab.5 Comparison of EEG grading between the two groups例

圖8 兩組治療后EEG分級比較Fig.8 Comparison of EEG grading between the two groups after treatment

2.5 兩組患者SSEP分級比較觀察組治療前后比較Z= 5.595，P= 0.000，對照組治療前后比較Z= 2.575 0，P= 0.010，兩組SSEP分級均改善；治療后，觀察組改善程度優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表6。兩組治療后SSEP分級比較見圖9。

表6 兩組患者SSEP分級比較Tab.6 Comparison of SSEP grading between the two groups例

圖9 兩組治療后SSEP分級比較Fig.9 Comparison of SSEP grading between the two groups after treatment

2.6 兩組患者腦血流灌注情況比較治療后，兩組CBV、CBF均升高，MTT下降，且觀察組水平優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表7。兩組治療后患者腦血流灌注情況CBV、CBF、MTT水平比較見圖10-12。

表7 兩組患者腦血流灌注情況比較Tab.7 Comparison of cerebral blood perfusion between the two groups ±s

表7 兩組患者腦血流灌注情況比較Tab.7 Comparison of cerebral blood perfusion between the two groups ±s

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

組別例數CBV（mL/100 mg）治療前1.74±0.30 1.77±0.32 0.498 0.620觀察組對照組t值P值CBF［mL/（100 mg·min）］治療前14.39±2.36*14.71±2.40*0.692 0.490 MTT（s）治療前11.47±1.93 11.43±1.85 0.109 0.914治療后7.11±0.82*9.94±1.06*15.373 0.000 53 53治療后2.63±0.29*2.27±0.26*6.729 0.000治療后21.86±2.99*18.24±3.02*6.201 0.000

圖10 兩組患者治療后CBV水平比較Fig.10 Comparison of CBV levels in the two groups after treatment

圖11 兩組患者治療后CBF水平比較Fig.11 Comparison of CBF levels in the two groups after treatment

圖12 兩組患者治療后MTT水平比較Fig.12 Comparison of MTT levels between two groups after treatment

3 討論

我國每年新增STBI致昏迷患者高達10萬［13］。促進患者蘇醒是治療STBI后意識障礙（DOC）的重點［14］，目前針對STBI后DOC治療的康復治療促醒效果欠佳［15］。

rTMS通過磁信號改變神經電生理活動，調節神經元功能，針對性地改善患者意識狀態［16-17］。rTMS高頻（頻率≥ 5 Hz）電流興奮大腦皮質，起到促醒作用。GCS可快速判斷患者意識水平，CRS-R能鑒別 VS/UWS 和 MCS 差異，是診斷意識狀態的敏感工具［18］。EGG可反應DOC程度。聯合使用可更靈敏地預測DOC患者預后情況［19-21］。本研究結果中，治療后觀察組GCS評分、CRS-R評分均提高，EEG分級改善且優于對照組，提示高頻rTMS可有效改善患者DOC程度，重塑知覺。BAEP波動恒定、可重復性良好，可反映腦功能損傷程度，SSEP可精準評定腦干、丘腦以及大腦皮質的功能改變情況，判斷患者預后。本研究結果中，觀察組BAEP分級、SSEP分級改善優于對照組，結合GCS評分等指標提示高頻rTMS可改善患者皮質興奮性，具有良好的促醒臨床效果。

MRS可反映大腦區域細胞代謝水平情況，通過監測腦組織代謝了解腦組織的損傷程度，可判斷患者的病情轉歸。神經元代謝功能標志物NAA/Cr在預測患者蘇醒可能性有一定價值［22］。CBV指目標區域內的全部血容量；CBF指單位時間內腦組織的血供情況；MTT指血流通過血管的平均時間［23］。各種類型腦損傷均可破壞腦部微血管影響能量供應。本研究結果中，治療后觀察組腦代謝指標水平、腦血流灌注指標水平明顯優于對照組，提示高頻rTMS對DOC患者腦組織血流及代謝具有改善作用。而高頻rTMS通過高密度電流增加動脈收縮期峰值速度和血流速度，改善顱內血流分布，修復神經元及軸索功能從而達到腦內代謝的改善［24］。

本研究使用MRS將腦代謝功能作為觀察指標，觀察患者神經元恢復情況。本研究選取患側大腦半球M1為刺激靶點，結果表明高頻rTMS對DOC患者腦組織血流及代謝具有改善作用，有促醒效果。有研究［25］提出hf-rTMS對雌二醇的影響可能是rTMS促醒作用生理基礎的觀點。本研究不足在于納入樣本量較小，研究周期偏短。后續研究可擴大樣本量，改進定位方法，探討M1作為刺激靶點rTMS促醒作用的潛在機制。

綜上所述，高頻重復經顱磁刺激對重癥顱腦損傷后慢性意識障礙患者促醒效果明顯，且可改善患者腦功能，分析其作用機制可能與改善患者腦組織供血及腦內代謝有關。