生物制劑與小分子藥物治療炎癥性腸病的研究進(jìn)展

張晨怡 朱琴 鄭培奮

[摘要]?炎癥性腸病的患病人數(shù)逐年增加，傳統(tǒng)藥物治療炎癥性腸病的效果逐漸降低，甚至無(wú)法緩解臨床癥狀。生物制劑與小分子藥物應(yīng)運(yùn)而生，逐步應(yīng)用于炎癥性腸病的治療。在炎癥性腸病的治療過(guò)程中，如何規(guī)范且準(zhǔn)確地使用各類(lèi)生物制劑和小分子藥物成為臨床醫(yī)生所面臨的難題之一。本文分析對(duì)比各類(lèi)生物制劑和小分子藥物的作用機(jī)制、用法、療效及安全性等，為炎癥性腸病的臨床治療提供參考。

[關(guān)鍵詞]?炎癥性腸病；生物制劑；小分子藥物

[中圖分類(lèi)號(hào)]?R574??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.06.025

炎癥性腸病（inflammatory?bowel?disease，IBD）是一類(lèi)由環(huán)境、遺傳、免疫和微生物等多種因素共同作用引起的胃腸道慢性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative?colitis，UC）和克羅恩病（Crohn?disease，CD）兩種亞型。截至2021年，歐美國(guó)家IBD的患病人數(shù)最高達(dá)29.3/10萬(wàn)人年，遠(yuǎn)高于亞洲國(guó)家；我國(guó)為1.74/10萬(wàn)人年，其中UC為1.18/10萬(wàn)人年，CD為0.4/10萬(wàn)人年[1]。因發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，IBD成為消化內(nèi)科研究的重難點(diǎn)之一。目前，IBD的傳統(tǒng)治療藥物有5-氨基水楊酸類(lèi)、糖皮質(zhì)激素類(lèi)、免疫抑制劑等。這些藥物只起到緩解臨床癥狀的作用，無(wú)法阻止疾病惡化，臨床療效不佳，常引起病情反復(fù)，最終導(dǎo)致外科手術(shù)率上升等問(wèn)題[2]。新型生物制劑與小分子藥物作用于IBD的不同靶點(diǎn)，從根源上阻斷炎癥因子相關(guān)信號(hào)通路，控制腸道炎癥，促使黏膜愈合，改善IBD患者的腸內(nèi)和腸外表現(xiàn)。

1??抗腫瘤壞死因子（tumor?necrosis?factor，TNF）-α單抗

1.1??英夫利昔（infliximab，IFX）單抗

IFX是一種人鼠嵌合體免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G1單抗，由片段結(jié)晶區(qū)Fc和片段抗原結(jié)合區(qū)Fab組成。IFX通過(guò)結(jié)合可溶性和跨膜性的TNF-α，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，減少細(xì)胞因子的表達(dá)，從而發(fā)揮阻斷炎癥、誘導(dǎo)黏膜完全愈合、改善病情的作用[3]。1998年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food?and?Drug?Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)IFX可用于中重度CD的治療。2006年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)IFX可用于兒童和青少年CD的治療。2007年，我國(guó)引進(jìn)IFX用于CD的治療；2019年我國(guó)將IFX的適應(yīng)證擴(kuò)大到UC。IFX的常規(guī)用法是第0、2、6周5mg/kg；每8周靜脈輸注維持[4]。

IFX具有誘導(dǎo)和緩解中重度UC的作用。研究證實(shí)IFX短期誘導(dǎo)和長(zhǎng)期維持治療中重度CD的有效性[5]；在ACCENT試驗(yàn)中，經(jīng)54周IFX治療后，36%的瘺管型CD患者的瘺管完全閉合[6]。研究證實(shí)IFX對(duì)中重度CD患兒具有安全性和有效性：第10周時(shí)，IFX組患兒的臨床反應(yīng)率和緩解率分別為88.4%和58.9%；54周后，每8周給藥組患兒的臨床反應(yīng)率和緩解率分別為63.5%、55.8%，每12周給藥組患兒的臨床反應(yīng)率和緩解率為33.3%和23.5%[7]。IFX對(duì)兒童和成人CD患者的治療效果相當(dāng)[4]。在韓國(guó)的一項(xiàng)IFX治療腔內(nèi)型和瘺管型CD的研究中，共報(bào)告不良事件39例，嚴(yán)重不良事件19例，新發(fā)CD相關(guān)并發(fā)癥34例[8]。

1.2??阿達(dá)木（adalimumab，ADA）單抗

ADA是一種全人源化抗TNF-α單抗，其與IFX均能在體內(nèi)外誘導(dǎo)CD14+CD206+?M2型巨噬細(xì)胞形成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。2007年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)ADA可用于成人CD的治療；2012年，批準(zhǔn)其可用于中重度UC及兒童CD的治療。2020年，我國(guó)批準(zhǔn)其可用于成人CD的治療。ADA的用法是首劑160mg，2周后80mg；每2周40mg皮下注射維持[4]。

ADA對(duì)未暴露于IFX的中重度CD患者有誘導(dǎo)和維持緩解作用[9]。在CHARM?Ⅲ期試驗(yàn)中，第26周時(shí)ADA組緩解期隨機(jī)應(yīng)答者的比例顯著高于安慰劑組，第56周時(shí)ADA組（40mg每隔一周/40mg每周）的臨床緩解率為36%/41%，遠(yuǎn)高于安慰劑組（12%），且瘺管閉合率高[10-11]。ADA對(duì)伴有癥狀性小腸狹窄的CD患者同樣有效，長(zhǎng)期治療可減少手術(shù)的發(fā)生率[12]。ULTRA?1/2試驗(yàn)證實(shí)，ADA對(duì)UC患者誘導(dǎo)和長(zhǎng)期維持緩解治療有效[13]。在CHARM試驗(yàn)開(kāi)放標(biāo)簽誘導(dǎo)期間，共發(fā)生不良事件507例（頭痛和惡心最常見(jiàn)），導(dǎo)致停藥54例，嚴(yán)重不良事件45例，感染130例，嚴(yán)重感染10例；雙盲期共發(fā)生不良事件451例（CD惡化、關(guān)節(jié)痛、鼻咽炎、頭痛、惡心、乏力、腹痛、發(fā)熱、上呼吸道感染、注射部位反應(yīng)、尿路感染、流感、腹瀉和咽痛），導(dǎo)致停藥30例，嚴(yán)重不良事件45例，感染234例，嚴(yán)重感染14例[11]。

1.3??戈利木（golimumab，GLM）單抗

GLM屬全人源化抗TNF-α單抗。2013年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其可用于中重度UC的治療。2017年，我國(guó)批準(zhǔn)其可用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的治療。GLM的用法是首劑200mg，2周后100mg；每4周100mg皮下注射維持[14]。

GLM對(duì)中重度UC患者具有誘導(dǎo)和維持緩解作用[15-16]。對(duì)一項(xiàng)納入意大利IBD研究小組中的患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)2年的隨訪研究表明，在誘導(dǎo)有反應(yīng)的患者中，52.4%的患者在第54周時(shí)有持續(xù)臨床反應(yīng)，23.1%的患者實(shí)現(xiàn)臨床緩解，36.9%的患者實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡下緩解，持續(xù)臨床反應(yīng)后無(wú)患者需行結(jié)腸切除術(shù)；該研究共報(bào)告不良事件26例，其中感染8例、機(jī)會(huì)性感染2例、皮膚癥狀6例、過(guò)敏反應(yīng)4例、口腔尖銳濕疣1例、基底細(xì)胞癌1例，因不良事件停藥16例[17]。

1.4??賽妥珠（certolizumab?pegol，CZP）單抗

CZP是一種不含F(xiàn)c的聚乙二醇人源化單克隆抗體的抗原結(jié)合片段[18]。其與可溶性和跨膜性TNF-α結(jié)合后，因無(wú)法固定補(bǔ)體，在暴露核抗原時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。2008年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)可用于CD的治療。目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市。CZP的用法是400mg第0、2、4周；每4周皮下注射維持[19]。

一項(xiàng)Meta分析研究顯示，CZP組CD患者的臨床反應(yīng)率和緩解率分別為23.0%～63.0%和14.0%～48.0%，CZP可顯著提高患者的總體（誘導(dǎo)+維持治療）反應(yīng)率和緩解率[20]。在4項(xiàng)研究的聯(lián)合分析中，CZP組CD患者第8周時(shí)的臨床反應(yīng)率為40.2%，緩解率為26.9%[19]。在1項(xiàng)CZP治療5種疾病的長(zhǎng)期安全性研究中，CD組患者共出現(xiàn)嚴(yán)重感染248例，機(jī)會(huì)性感染12例，惡性腫瘤32例，主要心血管不良事件5例、胃腸道穿孔12例、新發(fā)或惡化牛皮癬1例、靜脈血栓栓塞6例、肺栓塞1例[21]。

目前，臨床上抗TNF-α單抗的應(yīng)用范圍最廣，但僅對(duì)約50%的IBD患者有效，40%最初對(duì)治療有反應(yīng)的患者最終在1年內(nèi)復(fù)發(fā)。抗TNF-α抗體的產(chǎn)生等因素導(dǎo)致疾病緩解率降低并誘導(dǎo)不良反應(yīng)的發(fā)生，如常見(jiàn)或機(jī)會(huì)性感染、潛伏性結(jié)核病的重新激活、特定惡性腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加等[22]。

2??整合素抑制劑

2.1??維得利珠（vedolizumab，VDZ）單抗

VDZ是一種具有器官靶向性的人源化單抗，可選擇性地結(jié)合記憶T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的α4β7整合素，阻斷上述細(xì)胞與黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1（mucosal?addressin?cell?adhesion?molecule-1，MAdCAM-1）之間的相互作用，抑制淋巴細(xì)胞向腸黏膜遷移和聚集，從而減輕腸道局部炎癥反應(yīng)[23]。2014年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其可用于UC、CD的治療。2020年，我國(guó)批準(zhǔn)其可用于UC、CD的治療。VDZ的用法是300mg第0、2、6周；每8周靜脈輸注維持[4]。

在GEMINI1試驗(yàn)中，未暴露于TNF-α抑制劑的UC患者第6周時(shí)，VDZ組的臨床反應(yīng)率和黏膜愈合率分別為53.1%和49.2%，第52周時(shí)緩解率和黏膜愈合率分別為46.9%和60.0%；而暴露于TNF-α抑制劑的UC患者在第6周時(shí)，VDZ組的臨床反應(yīng)率和黏膜愈合率為39.0%和30.5%，52周時(shí)緩解率和黏膜愈合率分別為36.1%和44.6%，均顯著高于安慰劑組[24]。另一項(xiàng)多中心回顧性研究證實(shí)，VDZ對(duì)UC患者具有長(zhǎng)期緩解作用，且曾暴露于TNF-α抑制劑會(huì)降低VDZ的有效性[25]。GEMINI?2/3研究表明，VDZ對(duì)CD患者的誘導(dǎo)緩解治療具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未暴露于TNF-α抑制劑患者的緩解率更高[26-27]。GEMINI1試驗(yàn)中，VDZ組共發(fā)生不良事件461例（UC加重、鼻咽炎、頭痛、關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、乏力、惡心、咳嗽、口咽疼痛、支氣管炎），嚴(yán)重不良事件75例，嚴(yán)重感染4例。暴露于TNF-α抑制劑發(fā)生的不良事件更多[24]。GEMINI?1、2、3的安全性基本一致。

2.2??那他珠（natalizumab，NAT）單抗

NAT通過(guò)抑制整合素α4β1與血管細(xì)胞黏附分子-1的結(jié)合，抑制整合素α4β7與MAdCAM-1的結(jié)合，表現(xiàn)出非選擇性抗炎作用。對(duì)α4β1與血管細(xì)胞黏附分子-1相互作用的干擾可阻止人T細(xì)胞通過(guò)小鼠脊髓微血管浸潤(rùn)，表明其可用于治療多發(fā)性硬化癥，并與進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的發(fā)展有關(guān)。2008年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其可用于中重度CD的治療。目前，我國(guó)暫未上市。NAT的用法是300mg，每4周靜脈輸注。

在ENACT-1研究中，第10周時(shí)NAT組和安慰劑組有相似的反應(yīng)率和緩解率；ENACT-2研究納入ENACT-1中對(duì)NAT產(chǎn)生臨床應(yīng)答的患者，36周時(shí)NAT組61.3%的患者有持續(xù)應(yīng)答（比安慰劑組28.2%），43.8%（比25.8%）實(shí)現(xiàn)臨床緩解，第60周時(shí)NAT組持續(xù)緩解率為55%（比22%）。在包含7項(xiàng)抗整合素α4誘導(dǎo)試驗(yàn)的匯總分析中，NAT組患者嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率為6.8%，輸液反應(yīng)為13.5%，感染為40.7%，嚴(yán)重感染為2.6%，因不良事件停藥為8.6%；ENACT-2研究中，NAT組和安慰劑組患者的嚴(yán)重不良事件、感染和惡性腫瘤發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在早期終止試驗(yàn)后，發(fā)生進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病1例[28]；?2005年，2例接受NAT聯(lián)合干擾素β1a治療的多發(fā)性硬化癥患者和1例接受NAT聯(lián)合硫唑嘌呤治療的CD患者發(fā)生進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病，2例患者死亡。截至2017年6月，共報(bào)告進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病確診病例731例，其中24%是致命的，發(fā)病率為0.421%[29]。

3??抗白介素（interleukin，IL）-12/23單抗

烏司奴單抗（ustekinumab，UST）是一種人源化IgG1單抗，通過(guò)結(jié)合IL-12/23的共同亞基p40，阻斷下游輔助性T細(xì)胞1和輔助性T細(xì)胞17效應(yīng)通路，從而抑制炎癥反應(yīng)。美國(guó)FDA分別于2016年和2019年批準(zhǔn)UST可用于中重度CD、UC的治療。我國(guó)于2020年批準(zhǔn)其可用于成人CD的治療。UST的用法是首劑劑量根據(jù)體質(zhì)量確定；第2劑第8周90mg皮下注射；每12周皮下注射維持[4]。

在Ⅲ期UNITI-1/2試驗(yàn)（治療CD）中，UST組（130mg、6mg/kg）第6周的緩解率顯著高于安慰劑組（UNITI-1中分別為34.3%、33.7%比21.5%，P≤0.003；UNITI-2中分別為51.7%、55.5%比28.7%）[30]。IM-UNITI試驗(yàn)中，UST組患者（90mg每8周/每12周）第44周時(shí)的臨床緩解率分別為53.1%和48.8%[30]。UST治療UC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，UST組患者第8周時(shí)的臨床緩解率分別為15.6%、15.5%，44周時(shí)患者的臨床緩解率分別為38.4%、43.8%；該試驗(yàn)第8周時(shí)UST組（130mg、6mg/kg）分別報(bào)告不良事件為41.4%、50.6%，嚴(yán)重不良事件為3.7%、3.4%；第44周UST組（每12周/每8周）分別報(bào)告不良事件為69.2%、77.3%，嚴(yán)重不良事件為7.6%、8.5%，嚴(yán)重感染為3.5%、1.7%，發(fā)生率與安慰劑組無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[31]。常見(jiàn)的不良事件包括鼻咽炎、頭痛、關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、貧血、流行性感冒、發(fā)熱。52周后UST組共發(fā)生3例死亡，4例機(jī)會(huì)性感染，7例癌癥[31]。

4??Janus激酶（Janus?kinase，JAK）抑制劑

4.1??托法替尼

托法替尼是第1代非選擇性JAK抑制劑，對(duì)JAK1和JAK3有較高的選擇性。JAK包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2，與細(xì)胞因子受體結(jié)合而被激活，導(dǎo)致募集、自磷酸化和（或）轉(zhuǎn)磷酸化及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活因子的激活。2018年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其可用于傳統(tǒng)治療或應(yīng)用TNF-α抑制劑失敗的中重度UC患者。托法替尼的用法是口服10mg，2次/d誘導(dǎo)8周；最低有效劑量（5mg/10mg，2次/d）維持。

在Ⅲ期OCTAVE項(xiàng)目（治療UC）中，8周時(shí)OCTAVE?1?托法替尼組患者的緩解率為18.5%，內(nèi)鏡下黏膜愈合率為31.6%；OCTAVE?2托法替尼組患者的緩解率為16.6%，黏膜愈合率為28.4；TNF-α抑制劑暴露的患者與未暴露患者的治療效果相似。OCTAVE持續(xù)試驗(yàn)第52周時(shí)，5mg、10mg托法替尼組患者的緩解率分別為34.3%、40.6%，內(nèi)鏡下黏膜愈合率分別為37.4%、45.7%[32]。治療CD的Ⅱb期臨床試驗(yàn)表明，托法替尼對(duì)CD患者缺乏臨床反應(yīng)[33]。一項(xiàng)OCTAVE?Open的最終分析顯示托法替尼組常見(jiàn)的不良事件包括UC惡化206例、鼻咽炎198例、血磷酸肌酸激酶升高104例、上呼吸道感染96例和流感88例；其他有嚴(yán)重感染39例、帶狀皰疹73例、機(jī)會(huì)性感染21例、心血管不良事件4例、非黑色素瘤皮膚癌18例、其他惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌）25例、胃腸道穿孔2例、深靜脈血栓形成1例、肺栓塞5例、死亡6例[34]。

4.2??烏帕替尼（upadacitinib，UPA）

UPA是第2代JAK抑制劑，對(duì)JAK1具有高度選擇性。2022年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其可用于成人中重度UC的治療。UPA的用法是口服45mg，1次/d誘導(dǎo)8周；15/30mg，1次/d維持。

在一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[U-ACHIEVE誘導(dǎo)（UC1）、U-ACCOMPLISH（UC2）、U-ACHIEVE維持（UC3）]中，UC1/2?UPA組患者第8周時(shí)的臨床緩解率分別為26%和34%；UC3的15mg、30mgUPA組患者第52周時(shí)的臨床緩解率分別為42%、52%[35]。UC1的UPA組中最常見(jiàn)的不良事件有鼻咽炎15例、磷酸肌酸激酶升高15例和痤瘡15例，嚴(yán)重不良事件8例，導(dǎo)致停藥6例；UC2中最常見(jiàn)的不良事件有痤瘡24例，嚴(yán)重不良事件11例，導(dǎo)致停藥6例；UC3最常見(jiàn)的不良事件（≥5%）包括惡化的UC、鼻咽炎、磷酸肌酸激酶升高、關(guān)節(jié)痛和上呼吸道感染，發(fā)生率均低于安慰劑組[35]。目前已有Ⅱb期臨床研究證明，UPA對(duì)CD具有臨床緩解和內(nèi)鏡下改善作用，但仍需更多證據(jù)來(lái)證明其有效性及安全性[36]。

5??1-磷酸神經(jīng)鞘氨醇受體（sphingosine-1-phosphate?receptor?1，S1PR）調(diào)節(jié)劑

奧扎莫德是S1PR調(diào)節(jié)劑，對(duì)S1P1和S1P5具有高親和力。與S1PR1和S1PR5的選擇性和強(qiáng)效結(jié)合可減少淋巴細(xì)胞向腸道的遷移，從而減輕腸道炎癥。2021年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)可用于成年中重度活動(dòng)性UC的治療。奧扎莫德放用法是7d滴定法口服：1～4d?0.23mg，1次/d，5～7d?0.46mg，1次/d，第8天開(kāi)始0.92mg，1次/d。

Ⅲ期True?North臨床試驗(yàn)誘導(dǎo)治療第10周，奧扎莫德組患者的臨床反應(yīng)發(fā)生率為47.8%，臨床緩解率為18.4%，第52周時(shí)臨床反應(yīng)發(fā)生率為60%，臨床緩解率為37.0%[37]。Ⅱ期Touchstone試驗(yàn)也證明奧扎莫德對(duì)中重度UC患者的誘導(dǎo)緩解、黏膜愈合及組織學(xué)緩解有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[38]。來(lái)自Touchstone?OLE的數(shù)據(jù)也普遍支持奧扎莫德的長(zhǎng)期療效，在使用奧扎莫德200周后93%和83%的患者出現(xiàn)臨床反應(yīng)和緩解。兩項(xiàng)試驗(yàn)誘導(dǎo)期的匯總數(shù)據(jù)顯示奧扎莫德組最常見(jiàn)的不良事件是上呼吸道感染、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、頭痛、發(fā)熱、惡心及關(guān)節(jié)痛；特殊的不良事件是1例無(wú)癥狀心動(dòng)過(guò)緩[38]。

6??小結(jié)與展望

隨著人們對(duì)IBD發(fā)病機(jī)制掌握的逐步深入，國(guó)內(nèi)外不斷探索出新的生物制劑與小分子藥物，并積極投入臨床試驗(yàn)。例如，IFX生物仿制藥、IL-23抑制劑、整合素相關(guān)抑制劑、JAK抑制劑、S1PR調(diào)節(jié)劑，磷酸二酯酶抑制劑等，這些藥物通過(guò)對(duì)IBD生物靶點(diǎn)更精確地作用，將改變生物治療前景，更有希望達(dá)到提高IBD治愈率和減少不良反應(yīng)的最終目標(biāo)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–18）

（修回日期：2024–02–04）