研制癌癥疫苗的亞裔女科學家

美國有線電視新聞網(wǎng)網(wǎng)站2月20日刊登凱蒂·亨特撰寫的文章《癌癥治療領域下一個重大事件背后的醫(yī)生》，介紹美國波士頓丹娜法伯癌癥研究院的腫瘤學家凱瑟琳·吳在治療癌癥方面的努力和貢獻。全文編譯如下：

找到治愈癌癥的方法是許多有抱負醫(yī)生的動力，接近這個目標的人少之又少，美國波士頓丹娜法伯癌癥研究院的腫瘤學家凱瑟琳·吳（音）就是其中之一。二年級時，一位老師問她和她的同學們長大后想做什么，從那時起，她就把目光投向抗擊癌癥了。

她說：“那時有很多關于抗癌戰(zhàn)爭的報道。我想我畫了一幅有白云、可能還有彩虹的畫，畫了一幅（我）治愈癌癥或類似病癥的畫。”

童年的涂鴉具有預見性。吳的研究為針對個體腫瘤基因組成打造的癌癥疫苗的研發(fā)奠定了科學基礎。根據(jù)早期試驗的結(jié)果，對于一些難以治療的癌癥，如黑色素瘤和胰腺癌，這種策略看起來前景越來越光明，最終可能廣泛適用于各種癌癥治療。負責評選諾貝爾化學獎和物理學獎得主的瑞典皇家科學院上周授予凱瑟琳·吳舍貝里獎，以表彰她對癌癥研究的“決定性貢獻”。

激活免疫系統(tǒng)力量

瑞典卡羅琳醫(yī)學院遺傳學教授、頒獎委員會秘書烏爾班·倫達爾說，癌癥治療“多年來取得了進展，但對種類繁多的癌癥來說，仍有很多未滿足的醫(yī)療（需求）”。

最常見的癌癥治療方法——放射治療和化療，就像大錘一樣打擊所有細胞，經(jīng)常損害健康組織。自20世紀50年代以來，癌癥研究人員一直在尋找一種方法，讓人體的免疫系統(tǒng)去攻擊腫瘤細胞。免疫系統(tǒng)自然會試圖對抗癌癥，但不如癌癥聰明。

直到2011年左右，一類名為免疫檢查點抑制劑的藥物問世，這一領域才取得了重大進展。免疫檢查點抑制劑可以增強T細胞的抗腫瘤活性，T細胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。這項工作為本庶佑和詹姆斯·艾利森贏得了2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。這些藥物已經(jīng)幫助一些原本只剩幾個月生命的癌癥患者活了幾十年，但并不是對所有癌癥患者都有效，研究人員還在繼續(xù)尋找增強人體免疫系統(tǒng)對抗癌癥能力的方法。

吳在當實習醫(yī)生期間目睹了骨髓移植，并看到了它們是如何重新啟動血液和免疫系統(tǒng)來對抗癌癥的，此后她對免疫系統(tǒng)的力量產(chǎn)生了濃厚的興趣。她說：“我的學術(shù)經(jīng)歷給我?guī)砹撕艽蟮挠绊懀屛覍γ庖邔W的力量非常感興趣。在那里我看到那些因為免疫反應的調(diào)動而得到治愈的白血病患者。”

吳的研究重點是癌癥腫瘤細胞中的小突變。隨著腫瘤生長而發(fā)生的這些突變會產(chǎn)生與健康細胞略有不同的蛋白質(zhì)。改變后的蛋白質(zhì)會產(chǎn)生一種叫作腫瘤新抗原的物質(zhì)，這種物質(zhì)可以被免疫系統(tǒng)的T細胞識別為外來物，因此容易受到攻擊。

倫達爾說，在數(shù)千種潛在的候選新抗原中，吳利用了“杰出的實驗室工作”來識別細胞表面的新抗原，使它們成為疫苗的潛在靶點。

“一項了不起的發(fā)現(xiàn)”

癌癥疫苗的想法已經(jīng)存在幾十年。廣泛使用的HPV疫苗針對的是能增加患宮頸癌等癌癥風險的病毒。然而在許多情況下，癌癥疫苗的效果并未達到預期——很大程度上是因為沒有找到正確的靶點。

卡羅琳醫(yī)學院免疫學教授漢斯-古斯塔夫·永格倫在瑞典皇家科學院發(fā)布的一段視頻中說：“識別新特異性腫瘤抗原的能力已經(jīng)發(fā)展成為癌癥研究的一個重要領域，因為它提供了制造腫瘤特異性癌癥疫苗的可能性。這是一項了不起的發(fā)現(xiàn)。”

通過對健康細胞和癌細胞的DNA進行測序，吳和她的團隊確定了一名癌癥患者獨特的腫瘤新抗原。這些獨特新抗原的合成副本可以用作個性化疫苗來激活免疫系統(tǒng)，以瞄準癌細胞。吳和她的團隊想在晚期黑色素瘤患者身上試驗這項技術(shù)。

吳說，每名參與試驗的患者都能獲得個性化疫苗的想法最初很難讓負責監(jiān)管臨床試驗的美國食品和藥物管理局的所有相關人員都接受。通常情況下，食品和藥物管理局會要求疫苗首先在動物實驗中進行測試。

吳和她的團隊提出了他們的理由：“我們的論點是，‘這是個性化的，無論我們在動物身上做什么，都無法真正與人類相匹配——所以為什么還要走那條路呢？”

獲得批準后，該團隊就給6名晚期黑色素瘤患者接種了7針針對特定患者的新抗原疫苗。這一突破性成果發(fā)表在英國《自然》周刊上。對于一些患者來說，這種治療使得免疫系統(tǒng)的細胞被激活并將瞄準腫瘤細胞。倫達爾說，上述成果，以及同年由mRNA疫苗公司德國百歐恩泰公司主導的另一篇論文，提供了疫苗可以瞄準個人特定腫瘤的“原理證明”。

吳的團隊2021年在患者接種疫苗4年后發(fā)表的追蹤結(jié)果顯示，免疫反應有效地控制了癌細胞。

吳說：“我很感謝所有參加我們試驗的患者，因為他們是……積極的合作伙伴。接受治療已經(jīng)夠難的了，但還要接受效果未知的治療，并且能夠愿意完成我們做這類研究所需的所有額外事情。會做更多檢查，抽更多血，做更多活檢。”

從那時起，吳的團隊、其他醫(yī)學研究小組和一些制藥公司進一步發(fā)展了這一研究領域，治療胰腺癌和肺癌以及黑色素瘤的疫苗試驗正在進行中。

懸而未決的問題

所有正在進行的試驗都是小規(guī)模的，通常涉及少數(shù)患有晚期疾病、對安全風險容忍度很高的患者。為證明這些類型的癌癥疫苗有效，更大規(guī)模的隨機對照試驗很有必要。

倫達爾說：“我的意思是，由于顯而易見的原因，這些數(shù)字很小。數(shù)據(jù)看起來令人鼓舞，但當然，現(xiàn)在還處于早期階段。”

科學家們也在尋找最有效的方法來制作疫苗。吳的團隊和其他團隊使用了由肽類或蛋白質(zhì)鏈制成的疫苗。吳說：“我相信通往羅馬的路很多。我認為有許多不同的傳遞方式，但每種傳遞方式都可以通過不同的方式得到優(yōu)化。我們必須在如何使這種交付方式發(fā)揮最佳效果方面進行投入。”

癌癥疫苗在腫瘤學家所稱的快速突變的“熱腫瘤”中顯示出了最光明的前景，例如吳最初關注的黑色素瘤。目前尚不清楚它們是否對乳腺癌等惰性更強的“冷腫瘤”有效。

倫達爾說：“如果腫瘤中會自發(fā)地發(fā)生更多的突變，這就會更容易，因為你在制造疫苗時有更好的一系列潛在小分子可供選擇。”

吳說，另一項挑戰(zhàn)是如何以更具成本效益和時效性的方式制造這些疫苗，使它們能夠惠及大量癌癥患者。目前，制造個性化疫苗需要幾周到幾個月的時間，成本在數(shù)十萬美元。一個可能的方向是研發(fā)針對同類癌癥患者共有的新抗原的疫苗，這增加了“現(xiàn)成”疫苗的希望，許多人可以使用這種疫苗，而無需漫長的個性化過程。

另一個問題是，疫苗是否與其他治療方法結(jié)合使用效果最好？去年年底公布的一項試驗結(jié)果顯示，美國默克公司和德國莫德納公司研發(fā)的一種疫苗與一種名為可瑞達（一種基于免疫檢查點抑制劑的藥物）的免疫療法一同用于晚期黑色素瘤患者，成功使患者復發(fā)或死亡的風險低于單獨使用該藥物的患者。

目前還不清楚疫苗在治療周期的哪個階段最有用——治療早期癌癥，幫助晚期患者，還是避免人們患癌。大多數(shù)正在進行的試驗涉及晚期癌癥患者或緩解期患者，但吳認為疫苗可能對早期患者更有效。

盡管有很多未知因素，但對于一些參與這些早期癌癥疫苗試驗的人來說，結(jié)果已經(jīng)改變了他們的生活。芭芭拉·布里格姆去年參與了百歐恩泰公司的胰腺癌個性化疫苗試驗，她說：“我非常感激我能獲準接種。”她得以看到她最大的孫子從大學畢業(yè)——她曾以為自己活不到這一刻。她說：“這個機會和時機太完美了。它幫助了我，我希望它能幫助其他人。”

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