美國“專利舞蹈”特性對我國構建生物仿制藥訴前專利糾紛解決機制的啟示*

王曦鵬，張 巖，黃 哲

（1. 沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 110016； 2. 北京第二外國語學院校醫院，北京 100011；3. 首都醫科大學附屬北京友誼醫院，北京 100050）

歐洲的生物仿制藥領先美國數年，由于專利框架的不同，歐洲專利終止較早，而美國的一些原研公司在美國制造了更多的專利壁壘［1］。2010年，美國頒布的《生物制品價格競爭和創新法案》（BPCIA）規定，生物仿制藥申請人（BA）和參考產品贊助商（RPS）之間精心設計的信息交換流程被稱為“專利舞蹈”，旨在通過有序和迅速的方式解決潛在的專利糾紛［2］。我國于2021年頒布《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法》（簡稱《實施辦法》），其目的與美國“專利舞蹈”制度相同。但生物仿制藥不是仿制藥，仿制藥被定義為同參考產品具有相同活性成分的等價物，活性成分可被準確復制，是合成藥物的替代品［3］。生物仿制藥被歐洲藥物管理局定義為含有參考產品中發現的活性藥物成分的生物醫療產品，美國食品和藥物管理局（FDA）使用后續生物制劑表示生物仿制藥。2 個機構都確定生物仿制藥同參考產品相比具有不同的作用［4］，故生物仿制藥訴前專利糾紛解決機制應不同于仿制藥法案。《實施辦法》借鑒美國仿制藥Hatch-Waxman 法案［5］的專利聲明等制度構建我國生物仿制藥訴前專利糾紛解決辦法，可能會導致《實施辦法》因高效性、公平性不足而無法達到快速提高生物仿制藥市場競爭的目的，但其強制性為我國生物仿制藥參與市場競爭起到了引導作用。隨著生物仿制藥行業的發展，我國可借鑒“專利舞蹈”構建生物仿制藥訴前專利糾紛解決機制。本研究中分析了美國“專利舞蹈”的特性，并與我國《實施辦法》進行對比分析，總結兩者的異同，取長補短，為我國構建生物仿制藥訴前專利糾紛解決機制提供建議。現報道如下。

1 美國“專利舞蹈”的法律基礎

美國“專利舞蹈”是BPCIA 提供的一個框架，包括BA 和RPS 交換《簡略生物制品許可申請》（aBLA）中披露的有關步驟和時間表的機密信息［6］。雖然BPCIA 中“專利舞蹈”的生物仿制藥簡略審批途徑類似于仿制藥法案Hatch - Waxman，且有些條款包含仿制藥法案的概念，但兩者還是存在差異。如“專利舞蹈”中無第四類聲明，不需證明RPS 專利無效、不可執行或不侵權；“專利舞蹈”條款中的生物仿制藥專利由RPS 和BA 相互交流而識別；“專利舞蹈”涉及的大部分專利訴訟是生物仿制藥制造工藝專利，且未要求BA 在提交aBLA 時通知RPS。“專利舞蹈”是BA和RPS間的訴訟前交流，以確定并盡可能地縮小在第一階段訴訟中所提供訴訟的專利清單。只有BA 才能決定是否“跳舞”，RPS 必須等待BA 是否啟動“專利舞蹈”，RPS 此階段不允許上訴［7］。如果BA 觸發了“專利舞蹈”，在BA 提供180 d 的商業營銷通知前，任何一方均不得對未包含在第一階段訴訟中的專利提起宣告性判決訴訟［8］，RPS 可指控侵權“專利舞蹈”中已確定的部分專利。在RPS 收到BA 的商業營銷通知后，在第二階段訴訟中RPS 可主張第一階段訴訟未主張的任何剩余專利。

2 美國“專利舞蹈”的特性

2.1 高效性

高效性是“專利舞蹈”的關鍵，美國國會希望為生物仿制藥的批準提供一個高效的過程，同時還可保持BA 和RPS 間微妙的平衡關系［9］。“專利舞蹈”為BA 和RPS同時提供交換與識別專利的溝通平臺，將司法與行政中的生物仿制藥專利糾紛問題提前到生物仿制藥注冊審評過程中，并在FDA的審評中促進雙方達成和解。

aBLA 鼓勵BA 提交申請：在“專利舞蹈”途徑下，BA 可根據RPS 向FDA 提供的信息向FDA 提交aBLA。BA 只需證明其產品與參考產品高度相似，在安全性、純度和有效性方面與參考產品無臨床意義的差異，盡管臨床無活性成分存在微小差異［10］。aBLA 為BA 在臨床試驗中節省了大量時間與金錢，旨在鼓勵BA 提交aBLA。

“人為侵權”迫使RPS 縮小專利范圍或達成和解：BA 在RPS 的專利期內推出生物仿制藥，可能面對訴訟風險或訴前清除RPS 專利權。一旦BA 選擇訴前清除RPS 專利權，FDA 接受BA 的aBLA，BA 就可啟動“專利舞蹈”，此時提交的aBLA 更像是一份非專利小分子藥物的上市申請，是一種“人為侵權”行為［11］。即BA 在RPS 專利保護期內向FDA 提交新藥注冊申請或仿制藥注冊申請的行為［12］，BA 會迫使RPS 根據《美國法典》第42 卷第262（l）（3）（A）節列出可合理主張侵權的專利清單（3Alist），將專利糾紛提前到藥品注冊審批過程中，促使雙方就有限的專利進行協商。“專利舞蹈”可確保與專利相關的訴訟在生物仿制藥推出前得到解決，為BA 和RPS 提供確定性［13］，迫使RPS 在第一階段訴訟前縮小專利范圍或達成和解。阿達木單抗（商品名修美樂）的RPS 艾伯維公司與BA 間的專利糾紛見表1。

表1 阿達木單抗（商品名修美樂）的RPS與BA間的專利糾紛Tab.1 Patent dispute between RPS of Adalimumab（trade name：Humira）and BA

2.2 公平性

“專利舞蹈”的公平性可保證雙方在談判中的利益。RPS 可先選擇最相關和最有力的專利，再選擇其他專利進行訴訟［14］。在任何一個訴訟階段獲勝，RPS 都可能被授予禁止令。“專利舞蹈”給予了RPS 對抗BA 最有效的方法，同時保證RPS 即使輸了訴訟也可爭取其他專利。但在傳統專利訴訟中，RPS 可能要同時對抗所有專利［15］。BA 可預先了解RPS 認為有效、侵權的專利，評估相關事實和法律支持，并在一定程度上可控制哪些專利會被提起訴訟及何時會被提起；可享有“專利舞蹈”過程中交換的信息，并受到安全港法規的保護，使其免于受到起訴。

保證指定信息的有效交換：BA 和RPS 在生物仿制藥進入市場前對專利侵權問題提起訴訟。指定信息的交換是有效解決專利問題的重要基石［16］，“專利舞蹈”可保證BA 和RPS 間指定信息的有效交換，是雙方妥協的一部分，但在傳統的專利侵權中是不存在的，會削弱BA 所面臨的專利阻礙，并有助于BA 和RPS 間保持平衡。BA啟動“專利舞蹈”，則必須在FDA接受申請后20 d內將aBLA 的副本發送給RPS。RPS 在60 d 內提供主張的專利清單，并確定專利授權范圍。BA在60 d內提供認為應包括在訴訟中的其他專利清單，并對RPS 的許可提議作出回應。BA 還必須提供詳細的聲明，說明無效、不可執行或不侵權的事實和法律依據，或者說明不打算在RPS 專利到期前銷售其生物仿制藥。若BA 提供了詳細聲明，RPS 在60 d 內對詳細聲明作出回應。信息交換后，雙方商定第一階段訴訟中最終要起訴的專利清單。如果雙方在15 d 內就最終專利清單達成一致，RPS在30 d 內可提出專利侵權投訴。如果雙方在15 d 內未就最終專利清單達成一致，雙方將交換另一套專利清單。BA 要首先披露清單中所列專利，并在披露后的5 d內由雙方同時交換專利清單。RPS所列專利數量可能不會超過BA，如果BA 列出零項專利，RPS 可列出1 項。隨后RPS 在30 d 內提交專利侵權投訴，并主張雙方所列專利。如果RPS 在30 d 內不提出訴訟，將會影響某些利益，如損失賠償會被限制在合理的使用費范圍內等。“專利舞蹈”訴前專利糾紛流程見圖1。

圖1 “專利舞蹈”訴前專利糾紛流程Note：FDA refers to the Food and Drug Administration；aBLA refers to the Abbreviated Biologics License Application；BA refers to biosimilar applicants；RPS refers to reference product sponsors.Fig.1 Flow chart of the pre - litigation patent dispute of″patent dance″

專利信息公示：專利權人可圍繞基礎專利申請多種外圍專利，采用專利密集戰略構建“專利叢林”，排擠競爭對手達到壟斷的地位，迫使競爭對手難以繞開相關專利，使其面臨增加技術侵權的風險［17］。生物制藥產業中的RPS 也在運用此策略。2021年，美國《生物產品專利透明法案》要求RPS 在接受aBLA 副本的60 d 內向BA 提供3Alist 初始清單補充專利清單，在BA 交換后的30 d 內將上述清單提交給FDA，并提供專利到期信息，且在紫皮書中公示，每30 天更新1 次。此法案旨在幫助BA 解決“專利叢林”造成的阻礙，利用這些信息確定已有專利許可的潛在伙伴關系、目標專利，圍繞新技術的發展機遇進行設計，促進市場競爭，降低藥費。專利信息公示上承“專利舞蹈”中的信息交換，下啟訴訟糾紛解決程序，是BA 向RPS 發起專利挑戰，迫使RPS 在訴前縮減專利數量的基礎。

2.3 非強制性

“專利舞蹈”的非強制性是鼓勵BA 選擇“專利舞蹈”，給予BA 因自身利益制訂策略的機會。在生物仿制藥產業發展初期，BA 通過參加“專利舞蹈”提交aBLA，證明生物仿制藥與參考產品的高度相似性，可降低監管批準的門檻。通過“專利舞蹈”專利信息交換程序，可降低不確定性專利形成的阻礙，使BA 獲利。隨著生物仿制藥產業的成熟，以及大量生物制品專利保護的到期與公開，BA 參加“專利舞蹈”的時間與金錢成本可能會削弱自身收益，BA會考慮選擇拒絕參加。因此，“專利舞蹈”的非強制性更適應美國生物仿制藥的發展需要。

BA 選擇遵守“專利舞蹈”的優點：1）可控制訴訟的專利數量；2）可確定與第一階段訴訟相關的專利；3）可了解RPS 的上訴時間；4）較早的爭論交流可深入了解RPS 的侵權和有效性立場；5）BA 可保留提起宣告性判決訴訟的能力；6）可迫使RPS 列出所有專利，否則BA會失去主張這些專利的權利；7）如果RPS 不遵守“專利舞蹈”嚴格的時間限制，合理的版權使用費將是RPS“唯一和專屬的補救措施”［18-19］。

BA選擇不遵守“專利舞蹈”的優點：1）不遵守“專利舞蹈”的最大動機是加快進入市場，如果BA 已知RPS擁有較少的專利組合，就沒有必要將訴訟分為2個階段及230 d 的時間，選擇加速訴訟以清除妨礙進入市場的障礙更符合BA 的最佳財務利益，特別是BA 認為生物仿制藥可在短期內獲得FDA 的批準的情況下；2）可保護BA 免受某些專利的侵權索賠；3）如果RPS 不了解生物仿制藥的制造信息，可迫使RPS放棄主張專利；4）“專利舞蹈”的止贖權可幫助BA 保護有關制造過程的敏感商業信息；5）可使BA 免于披露早期的非侵權和無效抗辯的義務。

BA 選擇不遵守“專利舞蹈”的缺點：1）BA 不參與“專利舞蹈”將失去對訴訟范圍和時間的控制；2）BA 參與或少部分參與“專利舞蹈”可迫使RPS 列出所有專利清單，但BA 不參與“專利舞蹈”將失去主張這些專利的權利；3）如果BA 跳過部分“專利舞蹈”，可能要直接接受RPS的宣告性判決［20］，如果BA 未按要求提供申請和信息，則RPS 可根據《美國法典》第28 卷第2201 節的規定，對任何生物制品或生物制品用途專利的侵權、有效性或可執行性提起訴訟［21］；4）跳過部分“專利舞蹈”的BA 將不會觸發BPCIA 第一階段訴訟中的30 d 訴訟時間，且如果在30 d 后提起訴訟，也不會觸發隨后的損害賠償限制［18-19］；5）如果RPS 持有多項專利，BA 可能會因跳過“專利舞蹈”而獲得法院的初步禁令；6）在上市前通知發出后的第二階段訴訟中，BA 可能被禁止提起宣告性判決訴訟，如果忽略其中任何一步，BA是否可再次啟動“專利舞蹈”尚無肯定答案；7）法院可能會考慮BA 在“專利舞蹈”過程中缺乏善意，并作為確定禁令救濟的考慮因素。

3 美國“專利舞蹈”對我國構建生物仿制藥訴前專利糾紛解決機制的啟示與建議

3.1 對我國《實施辦法》的啟示

3.1.1 高效性有待完善

根據《實施辦法》第十二條專利聲明制度，要求BA對照專利平臺已公布的專利信息，對被仿制藥的每件相關專利作出四類聲明，并啟動生物仿制藥訴前專利糾紛解決程序。四類聲明制度借鑒Hatch - Waxman 法案，適用于仿制藥專利糾紛，與創新生物仿制藥采取同樣的審批途徑，未提供生物仿制藥獨立的簡化審批通道。同“專利舞蹈”中以提交aBLA 證明生物仿制藥的高度相似性啟動“人為侵權”、縮減訴前專利數量相比，《實施辦法》的高效性有所欠缺，且適配性較低。

《實施辦法》中的四類聲明缺乏行政機關的實質性審查與專利有效性的確認程序，均為BA 單方面對相關專利真實性、有效性的聲明。RPS如有異議，由相關專利行政部門裁決或向司法部門提起訴訟，缺乏促進BA 和RPS專利信息交換與溝通的程序，以及保障縮減訴前專利數量達成訴前和解的相關法律。四類聲明要求對每項專利作出聲明，可能會為BA 的訴前準備工作造成巨大壓力，增加BA 落入專利陷阱的可能性，提高訴訟資金與時間成本，打擊BA 提交藥品上市申請的積極性。由于缺乏信息交換與溝通環節，RPS 無法及時、有效應對來自BA 的訴前專利挑戰，會將專利侵權的維權訴訟轉向藥品上市后，降低了生物仿制藥的市場競爭預期。可見，《實施辦法》的專利聲明制度可能會造成BA 和RPS間的利益失衡，導致其程序形同虛設，降低《實施辦法》的效率。

3.1.2 公平性有待完善

專利信息公示缺乏相關法律強制性要求：專利信息公示是推動專利糾紛解決，保持BA 和RPS 間利益平衡的基礎，更是加快生物仿制藥上市參加藥品競爭達到降低藥費的手段。同“專利舞蹈”相比，《實施辦法》中的專利信息公示屬主動登記，缺少相關法律強制性要求，且缺少相應審查部門的監管與審查，可能導致專利信息登記的準確性缺失，專利范圍的不確定性，造成BA專利搜索范圍擴大，準確性降低。

專利登記范圍有限：為防止“專利叢林”發生，“專利舞蹈”的信息交換過程包括制造信息［10］，且在紫皮書中的專利登記類型不受限制。同“專利舞蹈”相比，《實施辦法》第十二條只規定生物制品可登記活性成分的序列結構專利、醫藥用途專利，不包括晶型、代謝產物、檢測方法、中間體、制備方法等專利，限制了專利登記類型。因此，BA不能完全依靠平臺的專利登記信息進行判斷，不利于BA 全面了解參考產品的專利布局，導致BA專利侵權的風險上升。

3.1.3 強制性更適合現階段生物仿制藥的發展需要

同“專利舞蹈”的非強制性相比，《實施辦法》第十二條規定，BA按本法第六條進行相關專利聲明；第十三條規定，對于生物類似藥注冊申請，藥品監督管理部門依據技術審評結論，直接作出是否批準上市的決定，體現了《實施辦法》的強制性。其通過司法與行政手段給予BA 明確的技術審評結論，提高了生物仿制藥產業參加市場競爭、持續投入研發的信心，對促進我國生物仿制藥行業由“以仿為主、創新為輔”向“創新為主、仿創兼顧”的發展起到了正向引導作用。

3.2 建議

建立生物仿制藥專利訴前“人為侵權”機制：《實施辦法》的專利聲明制度應引入“專利舞蹈”的“人為侵權”機制，即提交aBLA 證明生物仿制藥的高度相似性，簡化BA 的訴前準備工作，鼓勵BA 提交申請，迫使RPS訴前縮減專利數量，促進雙方專利的訴前交流，以達到訴前高效解決專利糾紛的目的。

完善我國專利信息登記制度的公平性：《實施辦法》中，專利信息公示應增加相關法律強制性要求，加強相關部門的審查與監管，增強專利信息登記的準確性和范圍的確定性，達到幫助BA 縮小專利搜索范圍和增加準確性的目的。為防止RPS 使用“專利叢林”延長專利保護時間與擴大保護范圍，我國藥品專利信息登記平臺不應限制專利登記類型，盡可能幫助BA 全面了解RPS專利布局，減少BA陷入專利陷阱的可能性。

應根據生物仿制藥行業的發展調整強制性：隨著大量參考產品的專利到期與生物仿制藥行業的發展成熟，應給予BA 是否參加訴前專利糾紛的選擇性，以更好地適應行業的發展需要。

4 結語

雖然生物仿制藥是仿制藥市場的一部分，但仿制藥并不能代表生物仿制藥，生物仿制藥具有特定的簡略審批途徑［22］。我國《實施辦法》可借鑒“專利舞蹈”的特性，引入“人為侵權”機制的高效性，促進BA 和RPS縮小訴前專利范圍達成和解，鼓勵BA 快速參與市場競爭，達到迅速降低藥費的目的；建立具有法律強制性且不限制專利登記類型的專利信息公示與登記制度，防止“專利叢林”的發生，保證BA 和RPS 訴訟中的公平性；根據生物仿制藥市場的發展需求，可逐漸調整《實施辦法》的強制性向非強制性轉換，促進生物仿制藥行業的快速發展，建立適合我國生物仿制藥行業發展需要的訴前專利糾紛解決機制。