“港澳藥械通”新藥遴選評估維度及指標建立

李 穎，陳佩玲，王南松

（香港大學深圳醫院，廣東 深圳 518000）

2019年2月18日，中共中央、國務院印發《粵港澳大灣區發展規劃綱要》［1］，指出要推動大灣區優質醫療衛生資源緊密合作。2020年11月25日，國家市場監督管理總局等部門印發了《粵港澳大灣區藥品醫療器械監管創新發展工作方案》［2］，授權以我院為試點醫院，使用臨床急需、已在港澳上市的藥品，即“港澳藥械通”政策。依托香港大學附屬醫院的定位及前期引進港澳藥品經驗的優勢，建立藥品遴選、論證審查、項目申報、臨床使用管理、患者隨訪、風險監控等環節的制度建設和流程管理。截至2023年5月29日，我院已通過該政策引進臨床急需港澳藥品20個，惠及740例患者，共計1 609人次。不僅解決了內地居民往來港澳的醫療需求，還實現藥品“零差價”的公益性［3］。目前，“港澳藥械通”政策指定醫療機構已擴至19家［4］。面對信息獲取不易、種類廣泛的港澳藥品，不同醫院開展藥品綜合評價的需求與能力可能存在差異，如何獲取準確的港澳藥品資料，遴選是否根據循證醫學的基本原則，能否契合醫院臨床用藥需求是亟待解決的問題。因此，本研究中建立了規范、統一標準的“港澳藥械通”新藥遴選模式，旨在為其他醫療機構開展藥品遴選工作提供參考?，F報道如下。

1 相關地區新藥監管審批模式及醫院新藥引進制度

1.1 香港、澳門新藥監管審批模式

香港、澳門與內地醫療體制不同，藥品監管模式也存在差異。內地藥品由國家藥品監督管理局統籌注冊審批和監管；香港由政府衛生署藥物辦公室負責西藥行政管理，由藥劑業及毒藥管理局負責審批注冊；澳門由衛生局負責藥品注冊和進口審批。香港申請進口注冊需提交藥物制造及品質管制程序的資料、臨床研究報告及國外售后科學研究報告。如果藥劑或生物組分從未在香港注冊，還需提交其他國家的注冊證明，藥品建議說明書，安全療效和質量方面的專家研究報告，歐盟風險管理計劃，美國風險評估及緩解策略等。澳門申請進口注冊需提交注冊證書、生產準照、外包裝樣本、說明書，以及其他國家或地區注冊及銷售證明，安全療效和質量方面的專家研究報告，亞洲人群的臨床試驗報告，歐盟風險管理計劃或美國風險評估及緩解策略［5］。

1.2 海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區特許藥械審批模式

2019年至2023年，海南省針對博鰲樂城國際醫療旅游先行區特許藥械審批出臺了一系列政策［6-9］，簡化了進口藥械審批流程，明確了申報條件、申報流程和申報材料。樂城國際醫療旅游先行區醫療機構因臨床急需可申請引進在美國、歐盟、日本等國家或地區批準上市，但未獲我國批準注冊的，且國內已上市品種無法替代的藥品。由海南省衛生健康委員會及海南省藥品監督管理局共同負責審批，對藥品自評文件、使用計劃、境外臨床使用情況、適用范圍、適用人群、全球不良事件發生情況、人種差異使用風險、倫理審查資料、安全防范措施等開展綜合評估［10］。

1.3 醫療機構藥品遴選的決策流程要求

《關于規范開展藥品臨床綜合評價工作的通知》［11］及其附件《藥品臨床綜合評價管理指南》明確了藥品臨床綜合評價的目的原則、組織管理、規范流程、內容方法、質量控制、結果應用等，提出了2 條主線（技術評價和政策評價）和6 個維度（安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性、可及性）開展藥品臨床綜合評價的要求。

2 “港澳藥械通”新藥遴選模式建立

2.1 新藥遴選模式維度選擇

參考香港、澳門的注冊管理模式，結合相關政策和權威技術性文件，同時依據《香港大學深圳醫院新藥評估循證醫學原則》《藥品臨床綜合評價管理指南》《醫療機構藥品遴選指南》［12］，借鑒綜合評價原則和方法［13-16］，對遴選維度和指標進行拆分、整合和細化，藥品遴選模式主要從藥學特性、有效性、急需性、安全性、倫理審查、社會效益6 個維度進行評估，以實現評估的合理性、獨立性、導向性、可操作性和可比性。

藥學特性：參考世界衛生組織（WHO）基本藥品目錄，以港澳地區臨床應用實踐的有益做法和經驗為基本依據，聚焦藥品特性、藥品生產企業及境內外注冊情況和目錄收載情況。

有效性：臨床有效性即藥物療效，對境外藥品的遴選評估以研究型指標為主，輔以港澳臨床使用情況，建立指南推薦級別和強度、臨床研究療效證據及級別、港澳地區臨床使用情況3個遴選指標。證據來源主要為各類具有循證醫學證據的指南或研究文獻，推薦分級的評價、制定與評估系統（GRADE）審查原則，證據等級根據文獻質量分為“1+ +”“1+”“1-”“2+ +”“2+”“2-”“3”“4”，推薦級別根據證據級別和文獻研究結果分為A級、B級、C級、D級。

急需性：臨床急需藥品一般用于診療危及生命或嚴重損害生存質量的疾病，可挽救生命、治愈疾病或顯著延緩疾病進展，中斷使用對患者健康結局影響顯著。醫院根據日常診療需求提出藥品引進申請，應重點考慮臨床急需性。根據藥品適用人群不同，可從藥品不可替代性、疾病的流行病學特點、藥物臨床使用情況、特殊人群用藥等指標進行評價。我院引進的第1個港澳藥品為抗D 免疫球蛋白注射液，用于抗D 免疫（Rho）陰性血液婦女分娩抗D免疫（Rho）陽性血液嬰兒的常規抗D預防免疫，可有效降低母親分娩或流產時新生兒溶血病的發生風險。雖然中國抗D 免疫（Rho）陰性血液婦女的發生率很低（0.2%～0.3%），但目前國內尚無可替代藥品，結合“三孩”生育的鼓勵政策，該藥品的引進對于育齡婦女具有重大臨床意義。

安全性：按《廣東省粵港澳大灣區內地臨床急需進口港澳藥品醫療器械管理暫行規定》（粵藥監許〔2021〕4 號），港澳藥品申報資料需包括在已上市地區的藥物警戒信息，如港澳地區或亞洲地區或亞裔人群中是否有出現過嚴重藥品不良反應導致死亡、危及生命、致癌、致畸、致出生缺陷、致顯著或永久的人體傷殘或器官或功能的損傷等情況。不良反應發生率及嚴重程度，禁忌證及藥物相互作用，藥物警戒信息，安全性證據為遴選考量指標。

倫理審查：按《廣東省藥監局急需進口港澳藥品醫療器械管理暫行規定》（粵藥監許〔2021〕64號），使用急需藥械前必須經醫療機構倫理委員會審查同意，并做好知情同意相關工作?？紤]港澳藥品可能會缺少我國內地或亞洲人群的臨床試驗研究，倫理審查也是藥物引進前的必備步驟。醫院藥學部聯合醫務管理部、倫理委員會及臨床試驗中心共同討論建立《非國內注冊上市藥品使用須知模板》《非國內注冊上市藥品使用知情同意書模板》《境外藥械真實世界臨床數據收集記錄表通用參考模板》，并將前2個文件嵌入醫院信息系統，納入患者醫療文書記錄。其中《非國內注冊上市藥品使用須知模板》除納入藥品簡介、治療方式和過程、用藥方案、可能出現的不良反應和使用注意事項外，還要納入港澳藥品在歐美等發達國家上市說明書的黑框警告、召回或撤市說明等信息，以讓患者充分知情。

社會效益：該維度是指引進境外藥品后對社會起到的積極作用，主要從社會貢獻、社會責任、社會影響等著重考量港澳藥品是否能彌補我國內地注冊藥品空白、服務群眾的滿意度，是否具有積極引領導向的社會影響及除醫療診療效果以外的其他附加效益。如歐美國家抗D 免疫球蛋白注射液的普遍應用已基本上消除了相應的免疫性水腫所致圍產兒死亡。我院引進的抗D 免疫球蛋白注射液，不僅彌補了目前國內無可替代的適應證空白，有效降低了抗D 免疫（Rho）陰性母親分娩或流產抗D 免疫（Rho）陽性胎兒時的死亡風險，對有意愿生產多胎的家庭有較積極的社會影響力。

2.2 新藥遴選模式建立

基于循證醫學治療原則，“港澳藥械通”藥品遴選模式參考藥品臨床綜合評價管理方法，建立了6 個維度、15 個指標和評價內容，構成“港澳藥械通”新藥遴選的核心指標體系。詳見表1。

表1 “港澳藥械通”新藥遴選評估維度、指標和評價內容Tab.1 Evaluation dimensions，indicators，and contents of selection of new drugs based on ″Hong Kong and Macao Medicine and Equipment Connect″ policy

2.3 完善港澳藥品風險防范與管理措施

港澳藥品在我國內地無臨床使用和藥品管理調劑的經驗，要求藥品一經引進只能在確保正確使用的范圍內開具，具體管理措施如下。1）臨床科室牽頭建立具體且切合臨床實際的技術指南和操作規范，最好能形成臨床路徑。醫師應熟知藥品可能出現的不良反應及處置預案。2）充分評估醫師的臨床經驗、診療能力和風險防控能力，進一步對醫囑開具權限進行分配和管理，避免藥物濫用。醫院制訂了《港澳藥械通臨床使用監督管理制度》，要求對臨床工作經驗豐富的副高或副顧問及以上職稱醫師才能授予藥品使用權限，使用前須有藥品專項培訓和考核記錄，與香港教授共同商定用藥方案，以確保用藥安全。3）建立緊急就診預案流程和隨訪檔案。若患者用藥后出現嚴重不良反應，應立即停藥，采取合理的安全防范措施控制風險，并向廣東省衛生健康委員會和廣東省藥品監督管理局報告。4）境外藥品采購流通環節復雜，采購時限影響因素較多，臨床科室應做好用藥前的患者知情告知，制訂港澳藥品無法供應時的替代治療方案。

我院藥學部建立了詳細的港澳藥品管理制度，設置了專用庫房，配備了自動藥柜和攝像頭，開發了小程序，港澳藥品的采購、入庫、分包、調劑、包裝、回收等環節和流向均可追溯。對于港澳藥品可能存在的風險（包括但不限于藥品召回等）也出臺了具體管理方案。根據《粵港澳大灣區內地指定醫療機構使用臨床急需進口藥品不良反應/ 事件報告和監測工作指南（試行）》［17］，醫院設置藥械監測機構，制訂清晰的管理制度和監測上報流程，對監測負責人和不良反應分析小組成員進行專業培訓。醫院安全事件管理系統設置了單獨的港澳藥械通模塊，港澳藥品不良反應/不良事件均需填報，并在系統中記錄新的及嚴重不良反應隨訪信息，定期總結港澳藥品的使用情況和不良反應監測情況，并向本單位和上級部門匯報。此外，將港澳藥品說明書及時維護到醫院合理用藥軟件和醫院信息系統中，以便醫師查看。

3 結語

目前，我院完成了從院內遴選、倫理審查、項目申報、訂單采購、進口通關、配送查驗、貯存出庫、授權管理、知情同意、使用登記、收費管理、患者隨訪、不良事件監測等全流程的制度建設與實踐操作，建立了“港澳藥械通”新藥遴選模式，為粵港澳大灣區藥械監管創新發展政策的制訂，以及全國衛生事業發展新模式的建立提供參考。