基于加權逼近理想解排序法的卡瑞利珠單抗用藥合理性評價*

李 宇，馮曉俊，王運紅，呂 鵬，張京莉，史天陸△

（1. 安徽省太和縣人民醫院·皖南醫學院附屬太和醫院，安徽 阜陽 236600； 2. 中國科學技術大學附屬第一醫院，安徽 合肥 230001）

卡瑞利珠單抗為細胞程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑，與PD - 1 受體結合，阻斷PD - 1/細胞程序性死亡配體1（PD-L1）的結合，從而有效降低T淋巴細胞耗竭，有助于發揮持續抑瘤作用［1］。2019年5月，卡瑞利珠單抗在國內獲批上市，適應證包括復發/難治性霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、食管癌、鼻咽癌等。隨著卡瑞利珠單抗在免疫治療中的廣泛應用［2-4］，因作用機制及適應范圍不明確引起的超適應證用藥等不合理現象頻發，但目前尚無卡瑞利珠單抗合理性評價標準。為此，本研究中通過制訂卡瑞利珠單抗評價標準，采用加權逼近理想解排序（TOPSIS）法評價注射用卡瑞利珠單抗在臨床應用的合理性，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用臨床藥學管理系統抽取皖南醫學院附屬太和醫院2021年1月至2022年12月使用注射用卡瑞利珠單抗的出院歸檔病歷116份，對其進行回顧性分析。

1.2 卡瑞利珠單抗合理性評價標準建立

依據注射用卡瑞利珠單抗藥品說明書、《中國臨床腫瘤學會（CSCO）常見惡性腫瘤診療指南（2022）》［5］、《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2022年版）》［6］和《中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南（2021）》［7］等，建立合理性評價標準，詳見表1。組織院內腫瘤內科高級職稱醫師、腫瘤外科高級職稱醫師、高級職稱臨床藥師、高級職稱護師各1名，對卡瑞利珠單抗合理性評價標準進行修訂并達成共識，制訂我院卡瑞利珠單抗應用合理性評價標準。

1.3 設計調查表格和建立數據庫

注射用卡瑞利珠單抗合理用藥評價表內容包括患者入院基本信息（住院號、姓名、性別、年齡、入院診斷等）和11項評價指標，根據評價標準對每份病歷中的各項指標評價結果賦值，合理賦予10分，不合理賦予0分，錄入Excel表建立數據庫。

1.4 確立指標相對權重

采用屬性層次模型（AHM）賦權法確立各評價指標的相對權重，Xij表示第i個指標對第j個指標的相對重要程度，依據數學屬性規定μii=0，μij+μji=1。構造判斷矩陣，利用公式（1）進行一致性檢驗，利用公式（2）計算各指標的相對權重［8］。

1.5 運用加權TOPSIS 法評價用藥合理性

采用加權TOPSIS 法找出2 個極限狀態下的最優方案和最劣方案，最優方案（Z+ij）=（maxZi1，maxZi2，maxZi3，…，maxZim）（m= 1，2，3，…，11）和最劣方案（Z-ij）=（minZi1，minZi2，minZi3，…，minZim）（m=1，2，3，…，11）。利用公式（3）與公式（4）計算各評價病歷與最優方案和最劣方案間的差值，利用公式（5）計算各評價病歷與最優方案的相對接近度（Ci）。Ci越大，合理性越好。參考文獻［9 - 11］，Ci≥80%評價為合理，60% ≤Ci＜80%評價為基本合理，Ci＜60%評價為不合理。

2 結果

2.1 一般資料

116 份病歷涉及患者116 例，其中男81 例（69.83%），女35例（30.17%）；年齡（67.91±11.12）歲；疾病類型，食管癌63 例（54.31%），肺惡性腫瘤32 例（27.59%），肝惡性腫瘤18 例（15.52%），膽管惡性腫瘤2例（1.72%），鼻咽惡性腫瘤1例（0.86%）。

2.2 不合理率用藥發生情況及評價指標相對權重系數

采用加權TOPSIS 法對116 份使用注射用卡瑞利珠單抗病歷的合理性進行定量評價，不合理用藥主要表現為存在藥物相互作用、病程記錄不完整、溶劑體積不適宜、未上報藥品不良反應（ADR）、給藥順序不適宜、給藥劑量不適宜。對屬性判斷矩陣進行一致性檢驗，滿足一致性要求。不合理用藥發生情況及各評價指標相對權重系數。詳見表2。

表2 116份病歷中的評價指標不合理用藥發生情況及評價指標相對權重系數Tab.2 Occurrence of irrational drug use in 116 medical records and the relative weight coefficient of evaluation indicators

2.3 Ci

Ci最高為100.00%，最低為55.65%。詳見表3。

表3 116份病歷與最優方案的相對接近度（Ci）Tab.3 Relative proximity（Ci）among 116 medical records and the optimal solution

3 討論

3.1 加權TOPSIS 法合理性評價

本研究中建立了卡瑞利珠單抗臨床應用合理性評價標準，采用加權TOPSIS 法對116 份使用注射用卡瑞利珠單抗病歷的合理性進行定量評價，發現存在的問題主要為病程記錄不完整、給藥劑量不適宜、溶劑體積不適宜、存在藥物相互作用等。對Ci≥80%的合理用藥病歷點評發現，存在的問題為病程記錄不完整；對60%≤Ci＜80%的基本合理病歷點評發現，主要問題為給藥劑量不適宜、給藥頻次不適宜、溶劑體積不適宜、給藥順序不適宜、存在藥物相互作用，部分病歷涉及2～3 個問題；對Ci＜60%的不合理用藥病歷點評發現，涉及3～5項不合理問題，包括病程記錄不完整、給藥劑量不適宜、給藥順序不適宜、溶劑體積不適宜、存在藥物相互作用、未上報ADR等。

3.2 不合理用藥分析

給藥劑量：卡瑞利珠單抗在晚期肝細胞癌和晚期膽道腫瘤推薦劑量為3 mg/kg，而本研究中多給予固定劑量200 mg，因腫瘤患者多次化學治療（簡稱化療）后，體質量均較輕，給予200 mg劑量偏大，會增加ADR發生風險。因此，對于晚期肝細胞癌和晚期膽道腫瘤患者不建議直接給予200 mg 劑量，應根據體質量重新計算給藥劑量。

溶劑體積：卡瑞利珠單抗藥品說明書中指出，使用100 mL 5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液配置卡瑞利珠單抗。本研究中有27例23.28%的患者溶劑體積選擇250 mL或500 mL。《靜脈用藥安全輸注藥護專家指引》［12］指出，應參照藥品說明書列出的溶劑種類與溶劑量進行配置。溶劑量過大，滴注濃度偏低，會降低藥物療效，并可能因滴注時間延長而增加藥物毒副作用概率。因此，不建議溶劑體積選擇250 mL或500 mL。

給藥順序：丘九望等［13］的研究結果顯示，日間化療中心PD - 1 抑制劑聯用化療藥物/ 抗血管生成藥物（AA）的ADR 發生率顯著低于先用化療藥物/AA 再用抗PD - 1 藥物。一項Meta 分析評估免疫檢查點抑制劑（ICI）和AA 治療晚期NSCLC 的時間和順序的影響，結果顯示，與ICI 單藥治療相比，AA 與ICI 同時給藥［HR=0.57，95%CI（0.43，0.76）；HR= 0.80，95%CI（0.61，1.05）］或AA 在ICI 后給藥［HR= 0.58，95%CI（0.34，1.00）；HR= 0.56，95%CI（0.40，0.80）］均顯示出良好的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）；AA 給藥后，立即行ICI，未顯示PFS 和OS 獲益［HR= 1.54，95%CI（1.14，2.08）；HR= 1.50，95%CI（1.04，2.15）］［14］。因此，當卡瑞利珠單抗聯用化療藥物時，建議先給予卡瑞利珠單抗，至少間隔0.5 h后再給予化療藥物。

藥物相互作用：ARBOUR 等［15］回顧性分析了NSCLC 患者接受PD - L1 抑制劑治療糖皮質激素的影響，發現接受PD-L1抑制劑治療的NSCLC患者基線使用≥10 mg潑尼松與較差結局相關。RICCIUTI等［16］比較了使用ICI 前接受≥10 mg 與0～10 mg 潑尼松治療NSCLC 患者的臨床結局發現，接受≥10 mg 潑尼松患者的中位無進展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS）分別為2.0 個月和4.9 個月，均劣于接受0～10 mg 潑尼松患者的3.4 個月和11.2 個月（P＜0.001）。分析潑尼松使用原因發現，因腫瘤姑息接受≥10 mg 潑尼松治療患者的mPFS和mOS分別為1.4個月和2.2個月，均顯著短于因腫瘤無關原因接受≥10 mg潑尼松患者的4.6個月和10.7 個月（P＜0.001），以及接受0～10 mg 潑尼松治療患者的3.4個月和11.2個月（P＜0.001）。與接受0～10 mg潑尼松治療組相比，因腫瘤無關原因接受≥10 mg潑尼松治療患者的mPFS和mOS無顯著差異（P=0.77）。因此，不建議使用卡瑞利珠單抗前應用糖皮質激素，如地塞米松、潑尼松等。

3.3 方法評價

通過加權TOPSIS法評價卡瑞利珠單抗的用藥合理性，發現我院卡瑞利珠單抗臨床應用基本合理，但仍存在病程記錄不完整、給藥劑量、給藥間隔、溶劑體積、給藥順序不適宜，存在藥物相互作用等問題。