沙格列汀聯(lián)合利拉魯肽對(duì)二甲雙胍療效不佳的肥胖2 型糖尿病患者脂糖代謝、胰島素功能的影響*

王素俠，孫雪濤，吳久靈，譚 珺

（1. 安徽省利辛縣人民醫(yī)院，安徽 亳州 236700； 2. 皖西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院，安徽 六安 237008）

2 型糖尿病（T2DM）為三大基礎(chǔ)疾病之一［1］，我國(guó)成人T2DM 的患病率高達(dá)10.4%，肥胖T2DM 患者占糖尿病患者的90%以上［2］，嚴(yán)重威脅患者的生活質(zhì)量。二甲雙胍是肥胖T2DM 患者的首選藥物［3］，但單用療效不佳。沙格列汀是一種二肽基肽酶- 4（DPP - 4）抑制劑［4］，通過(guò)對(duì)胰島α 細(xì)胞和胰島β 細(xì)胞進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)而改善血糖水平。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽- 1（GLP- 1）長(zhǎng)效類(lèi)似物［5］，用于治療肥胖T2DM，改善血糖水平，長(zhǎng)效保護(hù)胰島β 細(xì)胞。本研究中探討了沙格列汀聯(lián)合利拉魯肽對(duì)二甲雙胍療效不佳的肥胖T2DM 患者的脂糖代謝、胰島素功能的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）不低于25.0 kg/m2；單純服用二甲雙胍（最大耐受劑量）［6］時(shí)間超過(guò)12 周，血糖控制不佳、糖化血紅蛋白（HbA1C）超過(guò)7%；認(rèn)知能力正常，社交無(wú)障礙。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)為20081225-1），患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1 型或其他類(lèi)型糖尿病；備孕或妊娠期；近期服用過(guò)其他影響脂糖代謝的藥物；心、肝、腎等重要器官的功能?chē)?yán)重受損；對(duì)本研究中所用藥物過(guò)敏。

病例選擇與分組：選取安徽省利辛縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2019年1月至2022年1月收治的對(duì)二甲雙胍療效不佳的肥胖T2DM 患者100例，將2019年1月至2020年6月行沙格列汀聯(lián)合利拉魯肽治療的患者作為聯(lián)合組，將2020年7月至2022年1月行單純沙格列汀治療的患者作為對(duì)照組，各50 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=50）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n = 50）

1.2 方法

兩組患者均予健康飲食、適量運(yùn)動(dòng)、T2DM 相關(guān)健康知識(shí)宣教等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組患者晨起口服沙格列汀片（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203537，規(guī)格為每片5 mg），每天1 次，每次1 片；聯(lián)合組患者加用利拉魯肽注射液（Novo Nordisk A/ S，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160005，規(guī)格為每支3 mL∶18 mg ＜預(yù)填充注射筆＞）強(qiáng)化降糖治療，每次0.6 mg，每日1 次。兩組患者均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）血糖指標(biāo)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定患者治療前后的空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）和HbA1c，檢測(cè)儀器為Varioskan 型酶標(biāo)儀（美國(guó)Thermo 公司）。2）血脂指標(biāo)。采用7600 型日立全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者治療前后的甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL - C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL - C）水平。3）胰島素功能［7］。采用ELISA 測(cè)定患者治療前后的空腹胰島素（FINS），并計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。其中，HOMA-β=20×FINS/（FBG-3.5），HOMA - IR = FBG × FINS/ 22.5。4）BMI。記錄患者治療前后的BMI。5）脂肪分布。測(cè)定患者治療前后的腹部總脂肪、皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪體積。6）不良反應(yīng)。記錄治療期間患者的胃腸道反應(yīng)、血糖水平降低等發(fā)生情況。

療效判定［8］：治療后，F(xiàn)BG ≤6.39 mmol / L，2 hPG ≤7.80 mmol/ L，為顯著有效；6.39 mmol/ L ＜FBG≤7.80mmol/L，7.8mmol/L＜2hPG≤11.10mmol/L，為有效；FBG 與2 hPG 均無(wú)改善，為無(wú)效。總有效=顯著有效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表7。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=50］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n = 50］

表3 兩組患者血糖比較（ ± s，n=50）Tab.3 Comparison of blood glucose levels between the two groups（X ± s，n = 50）

表3 兩組患者血糖比較（ ± s，n=50）Tab.3 Comparison of blood glucose levels between the two groups（X ± s，n = 50）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4至表6同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3 - 6）.

組別聯(lián)合組對(duì)照組t值P值FBG（mmol/L）治療前9.28±2.03 9.51±1.76 0.605 0.546治療后6.19±0.94*8.22±1.17*9.564＜0.01 2 hPG（mmol/L）治療前12.86±2.86 13.91±2.67 1.898 0.061治療后7.84±1.17*11.03±1.83*10.385＜0.01 HbA1C（%）治療前9.42±2.13 8.87±1.78 1.401 0.164治療后7.27±0.88*7.98±1.20*3.374＜0.01

表4 兩組患者血脂水平比較（ ± s，mmol/L，n=50）Tab.4 Comparison of blood lipid levels between the two groups（X ± s，mmol / L，n = 50）

表4 兩組患者血脂水平比較（ ± s，mmol/L，n=50）Tab.4 Comparison of blood lipid levels between the two groups（X ± s，mmol / L，n = 50）

組別聯(lián)合組對(duì)照組t值P值TG治療前3.88±1.13 3.74±1.43 0.543 0.588治療后2.29±0.78*2.55±1.82*0.929 0.355 TC治療前5.81±0.94 5.74±1.12 0.339 0.736治療后5.35±0.85*5.52±0.98 0.927 0.356 LDL-C治療前3.98±0.87 3.89±1.01 0.477 0.634治療后3.69±0.52*3.63±1.32 0.299 0.766 HDL-C治療前0.81±0.07 0.83±0.05 1.644 0.103治療后0.90±0.08*0.91±0.11*0.520 0.604

表5 兩組患者胰島素功能和BMI比較（ ± s，n=50）Tab.5 Comparison of insulin function and BMI between the two groups（X ± s，n = 50）

表5 兩組患者胰島素功能和BMI比較（ ± s，n=50）Tab.5 Comparison of insulin function and BMI between the two groups（X ± s，n = 50）

組別聯(lián)合組對(duì)照組t值P值FINS（mIU/L）治療前9.29±4.83 8.96±5.17 0.330 0.742治療后12.16±4.18*9.71±4.92 2.683＜0.01 HOMA-β治療前46.68±14.29 45.93±12.86 0.276 0.783治療后81.32±10.78*69.30±14.72*4.658＜0.01 HOMA-IR治療前3.42±1.36 3.54±1.27 0.456 0.649治療后2.73±0.75*3.09±0.94*2.117 0.037 BMI（kg/m2）治療前29.70±4.26 28.47±3.66 1.549 0.125治療后23.05±3.28*25.15±3.36*3.162＜0.01

表6 兩組患者脂肪分布比較（ ± s，cm3，n=50）Tab.6 Comparison of fat distribution between the two groups（X ± s，cm3，n = 50）

表6 兩組患者脂肪分布比較（ ± s，cm3，n=50）Tab.6 Comparison of fat distribution between the two groups（X ± s，cm3，n = 50）

組別聯(lián)合組對(duì)照組t值P值腹部總脂肪體積治療前7 940±2 159 7 819±2 364 0.267 0.790治療后4 530±1 765*5 297±1 478*2.356 0.021皮下脂肪體積治療前3 919±1 344 3 825±1 298 0.356 0.723治療后3 010±1 254*3 203±1 124*0.810 0.420內(nèi)臟脂肪體積治療前4 358±1 305 4 471±1 496 0.403 0.688治療后3 510±1 037*3 819±1 142*1.416 0.160

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=50］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 50］

3 討論

肥胖T2DM 多由于生活方式不健康［9-10］，如過(guò)量攝入高熱量及不合理的飲食導(dǎo)致體質(zhì)量增加，以及體育運(yùn)動(dòng)缺乏和胰島素抵抗［11-12］的進(jìn)行性加重會(huì)導(dǎo)致肥胖T2DM 的發(fā)生。T2DM 患者的治療中，除控制血糖外，還需改善胰島素抵抗，加用二甲雙胍可改善胰島素抵抗，達(dá)到降糖作用［13］。

本研究中，兩組患者治療后的血糖指標(biāo)均顯著降低，且聯(lián)合組顯著低于對(duì)照組。可見(jiàn)，沙格列汀聯(lián)合利拉魯肽的控糖能力更佳。沙格列汀為吡咯烷類(lèi)衍生物，通過(guò)改善胰島素功能發(fā)揮控糖作用，生物學(xué)活性較高，可高效、長(zhǎng)效、穩(wěn)定地發(fā)揮作用，是臨床治療肥胖T2DM的二線藥物。利拉魯肽是人工合成的GLP-1 長(zhǎng)效類(lèi)似物，與GLP-1 受體結(jié)合后能促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，穩(wěn)定血糖。沙格列汀聯(lián)用利拉魯肽無(wú)明顯拮抗作用，在體內(nèi)的最終效應(yīng)決定于內(nèi)源性GLP-1水平。但T2DM 患者自身GLP-1水平低，沙格列汀可阻斷DPP - 4 酶的作用，可避免患者體內(nèi)的活性GLP-1向無(wú)活性轉(zhuǎn)變［14］，延長(zhǎng)GLP-1的作用，其效應(yīng)較低。沙格列汀聯(lián)用利拉魯肽能通過(guò)補(bǔ)充外源性GLP-1 而升高沙格列汀體內(nèi)濃度，提高GLP - 1 的生物學(xué)效用，增加機(jī)體GLP-1含量［15］。

胰島素抵抗是目前糖尿病治療的重要研究目標(biāo)［16-17］。本研究中兩組患者治療后的HOMA - β 均顯著升高，HOMA-IR 均顯著降低，表明均使患者機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)，拮抗胰島素抵抗。本研究中聯(lián)合組總有效率顯著高于對(duì)照組，且對(duì)照組FINS 變化不顯著。提示沙格列汀聯(lián)用利拉魯肽對(duì)胰島素抵抗的作用更佳，與文獻(xiàn)［18 - 20］的研究結(jié)果一致。分析原因，可能為利拉魯肽對(duì)胰島β 細(xì)胞分泌胰島素有保護(hù)和修復(fù)作用，能有效改善胰島功能。

聯(lián)合組患者BMI 和腹部總脂肪體積均顯著優(yōu)于對(duì)照組。合并肥胖的T2DM 患者常伴腹型肥胖，其體內(nèi)脂肪堆積造成的胰島素抵抗是T2DM 發(fā)病率升高的重要因素之一［21］。利拉魯肽可通過(guò)增加下丘腦飽食信號(hào)水平，延緩胃排空、腸胃蠕動(dòng)、增加飽腹感等方式抑制食欲，減少食物攝取，改善肥胖T2DM 患者的病理生理缺陷和脂肪分布，減輕體質(zhì)量［22-23］。治療后，聯(lián)合組血脂改善作用顯著，但與對(duì)照組無(wú)顯著差異。故認(rèn)為聯(lián)合用藥的調(diào)血脂作用顯著，但較單用沙格列汀無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。分析原因，可能與本研究中樣本量少，樣本中心研究單一有關(guān)，后續(xù)將擴(kuò)充樣本量，進(jìn)行多中心研究，并延長(zhǎng)預(yù)后觀察時(shí)間，獲取更充分的研究數(shù)據(jù)，以完成更確切的研究分析。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，提示安全性良好。

綜上所述，沙格列汀聯(lián)合利拉魯肽強(qiáng)化降糖治療對(duì)二甲雙胍療效不佳的肥胖T2DM 患者的降糖效果良好，可促進(jìn)患者的體質(zhì)量下降，改善脂肪分布，改善血脂代謝的作用與沙格列汀相當(dāng)，且安全性良好。