水飛薊賓聯合熊去氧膽酸對原發性膽汁性肝硬化患者臨床療效及肝功能的影響*

張賀媛，王 芳，吳 璇，劉雪姣，黃春洋，王 璇

（首都醫科大學附屬北京佑安醫院，北京 100069）

原發性膽汁性肝硬化（PBC）又稱原發性膽汁性膽管炎，可引起肝內細小膽管的慢性、非化膿性、破壞性炎癥［1］。臨床表現主要為血清抗線粒體抗體陽性和肝內膽管特異性損傷，可導致長期持續性的肝內膽汁淤積，甚至導致再生結節不明性肝硬化或肝衰竭［2］，多發于中老年女性群體。但PBC的發病機制目前尚無定論，多數研究者認為患者自身免疫反應介導的肝功能損傷是由遺傳因素和環境因素綜合介導的［3］。熊去氧膽酸（UDCA）可通過調節免疫、細胞保護、促進膽汁分泌等途徑改善PBC患者的肝功能，緩解疾病進程，是臨床一線治療藥物。30%～40%的患者在UDCA 治療后不能達到完全生物化學應答，處于并發癥的高風險中［4］。水飛薊賓（SIL）膠囊是從中藥材水飛薊中提取的黃酮類活性成分，具有較好的抗炎、保肝作用［5］。本研究中探討了SIL 聯合UDCA 治療PBC 的臨床療效，以及對患者肝功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《原發性膽汁性肝硬化（又名原發性膽汁性膽管炎）診斷和治療共識（2015）》中PBC 的診斷標準［6］；治療前3 個月內無UDCA 或SIL 用藥史；無研究用藥禁忌證；臨床資料完整。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審批（批件號為京佑科倫字〔2020〕110 號），患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：病毒性、藥物性、酒精性、脂肪性肝損傷；合并嚴重基礎疾病；依從性差，無法按研究需要參與治療；合并精神疾病；不能配合研究。

病例選擇與分組：選取我院2020年5月至2022年8月收治的PBC 患者118 例，按用藥方案的不同分為單藥組（57例）和聯合組（61例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

1.2 方法

單藥組患者口服UDCA 膠囊（安士制藥＜中山＞有限公司，國藥準字H20213697，規格為每粒250 mg）15 mg/（kg·d），每天3次，餐后用藥。聯合組患者在單藥組治療基礎上加用SIL 膠囊（天津天士力圣特制藥有限公司，國藥準字H20040299，規格為每粒35 mg），每天3次，每次70 mg。兩組均治療24周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）肝功能指標。取患者的空腹靜脈血5 mL，離心（轉速為3 000 r/min）10 min，取上清液，采用SK6100 型全自動生化分析儀（深圳市盛信康科技有限公司）檢測總膽紅素（TBiL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）。2）血清肝纖維化指標。采用放射免疫法檢測Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ- C）、層粘連蛋白（LN）及透明質酸酶（HA）水平，檢測儀器為GC-2016型γ放射免疫計數器（安徽中科中佳科學儀器有限公司）。3）安全性。記錄患者治療期間皮疹、瘙癢、胃腸道不適等不良反應的發生情況。

療效判定：顯效，臨床癥狀消失，肝功能恢復正常；有效，臨床癥狀好轉，肝功能指標較治療前下降超過50%或低于上限值2倍；無效，臨床癥狀及體征無明顯變化，肝功能指標無改善或惡化。總有效=顯效+有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0 統計學軟件分析。符合正態性分布的計量資料以±s表示，行獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者肝功能指標比較（ ± s）Tab.2 Comparison of liver function indexes between the two groups（X ± s）

表2 兩組患者肝功能指標比較（ ± s）Tab.2 Comparison of liver function indexes between the two groups（X ± s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表3同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.2 - 3）.

組別單藥組（n=57）聯合組（n=61）t值P值TBiL（μmol/L）治療前38.27±9.84 37.82±8.16 0.271 0.787治療后30.22±6.52*24.80±4.17*5.415＜0.001 ALT（U/L）治療前57.45±9.48 56.96±10.13 0.271 0.787治療后42.83±5.30*29.14±6.77*12.173＜0.001 ALP（U/L）治療前299.25±48.17 297.54±50.45 0.188 0.851治療后131.84±33.72*100.69±23.64*5.841＜0.001 GGT（U/L）治療前176.84±20.97 177.57±21.56 0.186 0.853治療后121.75±18.65*86.48±15.79*11.112＜0.001

表3 兩組患者血清肝纖維化指標比較（ ± s，μg/L）Tab.3 Comparison of serum liver fibrosis indexes between the two groups（X ± s，μg/L）

表3 兩組患者血清肝纖維化指標比較（ ± s，μg/L）Tab.3 Comparison of serum liver fibrosis indexes between the two groups（X ± s，μg/L）

組別單藥組（n=57）聯合組（n=61）t值P值PCⅢ治療前212.85±47.13 211.36±50.33 0.166 0.869治療后167.94±43.28*136.85±31.57*4.479＜0.001Ⅳ-C治療前177.11±42.85 175.33±46.21 0.217 0.829治療后149.32±30.13*125.13±19.57*5.205＜0.001 LN治療前174.24±45.48 176.53±44.89 0.275 0.784治療后156.96±29.70*152.94±20.53*0.856 0.394 HA治療前225.79±61.53 226.93±60.47 0.102 0.919治療后165.38±40.24*118.80±28.49*7.294＜0.001

表4 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表5 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

PBC 起病隱匿，無早期典型癥狀，疾病發展分為臨床前期、無癥狀期、癥狀期和失代償期。臨床前期與無癥狀期，患者均無明顯臨床癥狀，不易引起注意；癥狀期，患者會逐步出現皮膚瘙癢、乏力等癥狀［7］。相關研究表明，PBC患者進入癥狀期后的平均生存時間為5～8年，且并發癥門靜脈高壓的10年內發生率為10%～20%［6］。失代償期患者將會出現消化道出血、腹水、肝功能衰竭等惡性并發癥，加速終末期進程，嚴重威脅患者的生命質量［8］。

UDCA是治療PBC的首選藥物，可在肝臟被有效吸收，并發揮其自身的免疫調節、抗炎性反應、抗氧化等作用，顯著改變PBC 自然病史進程［9-11］。UDCA 可改善膽汁淤積的肝細胞分泌疏水性膽酸的能力，在降低肝細胞內源性疏水性膽酸濃度的同時，抑制膽汁酸吸收和促進膽汁酸排泄，起到促進膽汁轉運、保護肝細胞、免疫調節等作用，最終達到減輕膽汁淤積，延緩門靜脈高壓進展的目的［12］。但UDCA 用藥存在生物化學不完全應答的缺點，僅對有生物化學應答的PBC 患者有效。動物實驗研究發現，SIL 可能通過介導骨形態發生蛋白9/SMAD（BMP9/SMAD）信號通路，緩解博來霉素誘導的肺功能損傷模型小鼠的肺纖維化和氧化應激，從而修復損傷的肺功能［13］。劉俊平等［14］研究認為，SIL 可保護肝功能，抑制肝纖維化，減輕氧化應激損傷和炎性反應，作用機制可能與調控Wnt/β- 連環蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路有關。UDCA 聯合SIL，可在PBC 患者對單用UDCA 生物化學不完全應答的情況下，通過SIL的作用機制，保證療效下限，抑制病情發展。

本研究結果顯示，聯合組患者總有效率顯著高于單藥組（P＜0.05），治療無效患者有13例存在生物化學應答欠佳的情況，提示SIL 聯合UDCA 可有效降低單用UDCA 應答欠佳的風險，提高臨床療效［15］。治療后，聯合組患者的TBiL，ALT，ALP，GGT 水平均顯著低于單藥組，提示聯合用藥的化學應答效果更佳，與鞏小琳等［16］的研究結果基本一致。聯合組患者治療后的PCⅢ，Ⅳ-C，HA 均顯著低于單藥組，與文獻［17 - 18］的研究結果一致，提示聯合用藥可抑制肝硬化進程。聯合組患者不良反應發生率高于單藥組，但組間無顯著差異，且不良反應程度較輕，提示UDCA 聯合SIL 的安全性良好。

綜上所述，SIL聯合UDCA治療PBC的臨床療效良好，可改善患者的肝功能指標及肝纖維化指標，且安全性良好。