加減木防己湯聯合塞來昔布治療濕熱型急性痛風性關節炎療效觀察*

劉震鋼，王旭，張軍，戴金穎，王順意，張僑，孫佳佳

1 唐山市第二醫院，河北 唐山 063000； 2 唐山市中醫醫院，河北 唐山 063000

痛風性關節炎是尿酸鹽沉積所致的晶體相關性關節炎［1］。痛風性關節炎隨時間的推移表現為急性期、間歇期、痛風石期。急性痛風性關節炎治療的關鍵是控制臨床癥狀，同時降低血尿酸，調節血清炎癥因子水平，阻滯病情向慢性發展［2-4］。非甾體抗炎藥是治療急性痛風性關節炎的基本用藥，非甾體抗炎藥不良反應多，部分患者不能耐受，且在降低血尿酸、阻止病情復發方面療效不佳［5］。急性痛風性關節炎屬中醫“歷節病”“濕熱痹”范疇。高尿酸血癥的發生與人體水液代謝障礙密切相關。中醫認為肺、脾、腎是維持水液代謝正常運行的臟腑；濕邪是人體水液代謝障礙的產物。濕邪留注人體關節，日久郁而化熱，導致急性痛風性關節炎［6］。加減木防已湯出自《溫病條辨》，用于治療暑濕痹，暑濕痹即濕熱痹。本研究探討口服塞來昔布聯合加減木防己湯治療痛風性關節炎的療效和機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2019年2月至2020年10月唐山市中醫醫院門診就診的135例濕熱型急性痛風性關節炎患者按隨機數字表法分為觀察組、對照1組、對照2組各45例。研究期間對照1組脫落2例（自行退出），剔除2例（數據不全）；對照2組脫落1例（依從性差），剔除2例（數據不全）；觀察組脫落1例（治療期間口服其他影響療效藥物），剔除1例（數據不全）。3組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組患者基線資料

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準參照《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》［7］制定。根據臨床癥狀、X線檢查、關節液檢查確診。

1.2.2 中醫辨證標準參照《中醫病證診斷療效標準》［8］中痛風的證候分類濕熱證制定。

1.3 納入標準1）符合西醫診斷標準和中醫辨證標準；2）年齡30～65歲；3）簽署知情同意書。

1.4 排除標準1）慢性痛風性關節炎、繼發性痛風者；2）合并嚴重腎功能不全者；3）假性痛風、感染性關節炎、類風濕性關節炎、急性風濕性關節炎、銀屑病關節炎、丹毒與蜂窩組織炎癥；4）過敏體質、妊娠或哺乳期者。

1.5 脫落及剔除標準1）治療期間口服其他影響療效藥物者；2）研究期間依從性差，不能按時服藥者；3）研究期間出現嚴重不良事件者；4）治療結束后電話失訪者。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎治療飲食管理：杜絕動物內臟、海鮮飲食，忌煙酒；避免辛辣、生冷食物。飲食宜清淡、易消化為主，每日飲水2000 mL以上。情志管理：由于患者疼痛劇烈，不能自由活動，容易導致焦慮抑郁情緒，每日清晨聽取自由歡快歌曲。運動管理：大部分患者由于關節疼痛不能下床活動，建議患者在床上做上肢及頸部運動。每日按摩三陰交及合谷穴10 min。睡眠管理：建議每晚11點之前睡覺，保證睡眠時間在7 h以上。

1.6.2 藥物治療對照1組口服塞來昔布膠囊（江蘇恒瑞醫院股份有限公司，國藥準字H20193349，規格：0.2 g×10粒/盒）0.2 g，每日2次。對照2組在對照1組基礎上口服四妙散（炒薏苡仕15 g，黃柏15 g，懷牛膝15 g，麩炒蒼術15 g）每日1劑，由醫院煎藥室煎煮，每劑藥煎至400 mL，分2袋裝，每次1袋，每日2次。觀察組在對照1組基礎上口服加減木防己湯（生石膏20 g，防己18 g，生薏苡仕15 g，滑石12 g，炒杏仕10 g，桂枝10 g，通草6 g）。煎煮方法及口服方法同對照1組。3組療程均為14天。

1.7 觀察指標

1.7.1 主要療效指標治療前后評價患者臨床癥狀和體征總積分（total symptom score，TSS）［9］。TSS包括關節疼痛、關節腫脹程度、觸診壓痛、皮膚紅暈程度、痛風石及關節畸形評分。每項評分根據癥狀有無及輕重，分別記0、1、2、3分。分值范圍0～18分。中醫證候總評分包括關節疼痛、口渴，尿黃，心煩不安，每項評分根據癥狀有無及輕重，分別記0、2、4分。中醫證候總評分分值范圍0～16分。

1.7.2 次要療效指標 1）治療前后分別檢測血尿酸（blood uric acid，BUA）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、環氧合酶2（cyclooxygenase，COX-2）水平。ESR檢測：抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，抗凝后在特有試管留置。COX-2水平檢測：抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，應用雙抗體一步夾心法酶聯免疫吸附試驗檢測。2）腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素4（interleukin-4，IL-4）、IL-8、IL-18、干擾素γ（interferonγ，IFN-γ）檢測：分別在治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測TNF-α（批號：2018YXD015Q）、IL-1β（批號：2018YXD012P）、IL-4（批號：2018YXD013M）、IL-8（批號：2018YXD012F）、IL-18（批號：2018YXD012S）、IFN-γ（批號：2016YXD019P），試劑盒購自上海撫生生物科技有限公司。

1.7.3 安全性評價分別在治療前后檢測血、尿、便常規及肝、腎功能與心電圖。記錄研究期間出現與藥物相關的不良反應。

1.7.4 療效標準參照《中醫病證診斷療效標準》［8］，臨床治愈：TSS減少≥90%，BUA、ESR正常；顯效：TSS減少70%～89%，BUA正常；有效：TSS減少30%～69%；無效：TSS減少＜30%。

1.8 統計學方法采用SPSS 23.0分析數據，計量資料以±s表示，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TSS和中醫證候積分治療后觀察組TSS和中醫證候積分低于對照1、2組（P＜0.05），觀察組與對照2組低于對照1組（P＜0.05）。見表2。

表2 3組患者治療前后TSS和中醫證候積分比較（±s） 分

表2 3組患者治療前后TSS和中醫證候積分比較（±s） 分

注：1）表示與同組治療前比較，P＜0.05；2）表示與對照1組治療后比較，P＜0.05；3）表示與對照2組治療后比較，P＜0.05

中醫證候積分14.37±1.58 3.08±0.041）2）3）14.27±1.53 9.12±0.921）3）14.46±1.54 0.63±0.061）2）組別觀察組例數43對照1組41對照2組42時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后TSS 12.89±1.41 3.80±0.391）2）3）13.06±1.43 8.15±0.861）3）12.97±1.39 6.09±0.631）2）

2.2 血清BUA、ESR及COX-2水平治療后觀察組血清BUA、ESR、COX-2低于對照1、2組（P＜0.05），觀察組與對照2組低于對照1組（P＜0.05）。見表3。

表3 3組患者治療前后血清BUA、ESR及COX-2水平比較（±s）

表3 3組患者治療前后血清BUA、ESR及COX-2水平比較（±s）

注：1）表示與同組治療前比較，P＜0.05；2）表示與對照1組治療后比較，P＜0.05；3）表示與對照2組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組COX-2（ng/L）23.38±0.27 10.46±0.121）2）3）23.02±0.25 17.15±0.181）3）23.67±0.24 14.21±0.161）2）例數43對照1組41對照2組42時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后BUA（μmol/L）477.75±49.81 343.78±36.611）2）3）479.61±50.36 436.56±46.461）3）481.76±51.90 403.14±41.651）2）ESR（mm/h）51.68±6.76 25.46±0.281）2）3）50.56±6.71 41.12±0.441）3）49.95±5.36 35.35±0.371）2）

2.3 血清TNF-α、lL-1β及lL-8水平治療后觀察組患者血清TNF-α、IL-1β、IL-8水平低于對照1、2組（P＜0.05），觀察組與對照2組低于對照1組（P＜0.05）。見表4。

表4 3組患者治療前后血清TNF-α、lL-1β、lL-8水平比較（±s）ng/L

表4 3組患者治療前后血清TNF-α、lL-1β、lL-8水平比較（±s）ng/L

注：1）表示與同組治療前比較，P＜0.05；2）表示與對照1組治療后比較，P＜0.05；3）表示與對照2組治療后比較，P＜0.05

IL-8 81.24±9.05 38.57±4.121）2）3）79.58±8.92 78.35±8.463）79.35±8.87 51.36±6.711）2）組別觀察組例數43對照1組41對照2組42時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后TNF-α 61.24±6.98 33.36±3.551）2）3）59.75±6.27 57.91±5.923）59.94±5.91 41.25±5.311）2）IL-1β 51.93±6.37 28.91±2.981）2）3）49.98±5.92 48.05±5.162）3）50.57±6.24 35.95±4.151）

2.4 血清lL-4、lL-18及lFN-γ水平治療后觀察組患者血清IL-4、IL-18、IFN-γ水平高于對照1、2組（P＜0.05），觀察組與對照2組高于對照1組（P＜0.05）。見表5。

表5 3組患者治療前后血清lL-4、lL-18、lFN-γ水平比較（±s）ng/L

表5 3組患者治療前后血清lL-4、lL-18、lFN-γ水平比較（±s）ng/L

注：1）表示與同組治療前比較，P＜0.05；2）表示與對照1組治療后比較，P＜0.05；3）表示與對照2組治療后比較，P＜0.05

IFN-γ 14.94±1.75 33.31±3.601）2）3）14.56±1.68 15.57±1.783）14.06±1.58 27.66±3.061）2）組別觀察組例數43對照1組41對照2組42時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后IL-4 11.84±1.45 23.39±2.421）2）3）12.05±1.57 12.58±1.273）11.71±1.41 17.15±1.841）2）IL-18 36.41±4.23 84.13±9.031）2）3）36.13±4.21 37.19±4.243）36.76±4.79 66.32±7.831）

2.5 臨床療效總有效率觀察組為93.02%（40/43），高于對照1組的73.17%（30/41）（P＜0.05）與對照2組的83.33%（35/42）（P＜0.05）。見表6。

表6 3組患者臨床療效比較［n（%）］

2.6 安全性及復發率觀察組3例（6.98%），對照1組2例（4.88%），對照2組2例（4.76%）出現上腹部疼痛、惡心，未行處理，4日后自行緩解，3組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療前后安全性指標檢查未見異常變化。隨訪3個月，對照1組和對照2組復發率分別為31.71%（13/41）與14.29%（6/42），高于觀察組的4.65%（2/43）（P＜0.05）。

3 討論

急性痛風性關節炎是由于尿酸鈉結晶沉積于關節及其周圍組織而導致局部炎性反應的疾病。尿酸鈉結晶沉積的發生由尿酸排泄減少和生成過多導致。人體嘌呤代謝異常可導致高尿酸血癥，但隨著人們生活方式的轉變，高嘌呤食物攝入過多是目前導致高尿酸血癥的主要因素。沉積于關節滑膜的尿酸鈉結晶使內皮細胞中的單核巨噬細胞黏附與滲出增加，導致吞噬尿酸鈉微晶的中性粒細胞釋放炎性細胞因子。病變關節的紅腫熱痛是關節內滑膜及其周圍組織急性炎癥表現，可誘發關節組織炎性反應，反復刺激關節滑膜，引起關節劇烈疼痛及關節灼熱腫脹等一系列癥狀。

目前治療急性痛風性關節炎的原則為有效控制臨床癥狀的同時減少復發，恢復失衡的嘌呤代謝。現代研究顯示秋水仙堿及糖皮質激素雖然可以有效控制急性痛風性關節紅腫熱痛癥狀，但其不良反應多，臨床應用受限，目前較常用非甾體抗炎藥［10］。塞來昔布是選擇性環氧化酶抑制劑，廣泛應用在關節疾病疼痛中。現代研究顯示塞來昔布膠囊可緩解患者急性痛風性關節炎紅腫熱痛癥狀，縮短住院時間，相對其他非甾體抗炎藥，其消化道不良反應小［11］。

中醫認為急性痛風性關節的發病與濕熱相關，內外濕邪是其發病的關鍵因素，熱邪由濕郁導致，急性痛風性關節炎的發病與脾、肝、腎3臟密切相關。此三臟是維持水液代謝正常的關鍵，脾為水液代謝樞紐，腎為水液代謝原動力，肝為筋之本，藏血生筋，統司筋骨關節。痛風性關節炎的發生與肝失疏泄、脾失健運、腎失封藏密切相關。維持三者關系正常運轉是中醫治療痛風性關節炎的關鍵［12］。《溫病條辨》載：“暑濕痹者，加減木防己湯主之。”加減木防己湯用于治療濕熱下注導致的關節紅腫熱痛，疼痛難忍。防己為君藥，脾為己土，己土受邪而病，此藥可防，故名防己。《醫學啟源》載其“療腰以下至足濕熱腫盛”，明確了防已的作用部位與急性痛風性關節炎的常見發病部位一致。《長沙藥解》載：“防己泄經絡之濕淫……關節腫痛之癥，悉易防已。”明確了防己可治療因濕邪侵淫導致的關節腫痛，與急性痛風性關節炎的病癥特點一致。現代研究顯示防己中的粉防己堿可調節細胞因子，阻止白三烯和前列腺素的產生［13］。急性痛風性關節炎是濕邪阻滯三焦通路的病癥，濕邪阻滯三焦，需上、中、下三焦分消走泄，濕邪才有出路。防己主要暢中焦祛濕，杏仕通上焦祛濕，薏苡仕利下焦祛濕。杏仕、薏苡仕共為臣藥，輔佐君藥防己利濕止痛清熱。現代研究顯示薏苡仕提取物可改善早期急性炎癥反應，其中薏苡仕蛋白可控制促炎因子與抑炎因子分泌［14］。濕熱之邪最易耗損元氣，而元氣耗損不能補以黃芪、人參以防助邪。更不能用黃連、黃芩清熱以防精氣更傷。滑石秉中土沖和，且具有流走之性，清宣上焦而利下焦，使濕熱之邪從小便而出。石膏辛甘寒，質重氣輕，瀉熱除煩。濕熱之邪最易傷陰，不能用麥冬、沙參滋陰以防濕邪更盛，而用石膏瀉熱以存陰。滑石、石膏佐助君、臣藥利濕清熱止痛，同時防止君、臣藥耗損元氣、陰精。桂枝溫通經脈，使經脈氣血各自發揮其功能，并佐制寒藥傷陽、凝滯經氣。通草性輕浮，有通利而不傷陰之性，可使諸藥透達四肢關節，為使藥。現代研究顯示通草治療痹癥主要發揮其利血氣、祛濕、通經絡的引經報使作用［15］。

塞來昔布膠囊治療急性痛風性關節炎，雖然可改善臨床癥狀，但其改善血尿酸及ESR水平療效不佳。四妙散在改善痛風性關節炎方面清熱力不夠，未能兼顧濕熱耗損陰氣方面，因此臨床療效弱于加減木防已湯。

COX-2是前列腺素內氧化酶還原酶，尿酸鹽結晶刺激關節滑膜的巨噬細胞、單核細胞，誘導COX-2生成。COX-2可反映炎癥損傷程度，可評價藥物抗炎效果。本研究顯示塞來昔布膠囊可減低患者COX-2水平，而發揮止痛效果，聯合應用加減木防已湯療效優于單純塞來昔布膠囊，優于塞來昔布膠囊聯合四妙散。

關節出現無菌性炎癥反應是促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-8和抑炎因子IL-4、IL-18、IFN-γ失衡的結果［16］，與中醫陰陽失衡相似。TNF-α、IL-1β、IL-8均為尿酸鹽微結晶刺激關節局部滑膜，由滑膜的單核細胞、巨噬細胞產生，各炎癥因子在誘發炎癥反應時的作用不同。TNF-α是炎癥細胞介質網鏈中首個炎性細胞，TNF-α與IL-1β相互促發，IL-8對活化的中性與嗜堿性粒細胞具有調節作用，三者相互影響，導致滑膜急性炎癥的發生。本研究結果顯示，加減木防已湯聯合塞來昔布可減低血清TNF-α、IL-1β、IL-8水平及提高血清IL-4、IL-18、IFN-γ水平，其改善幅度高于塞來昔布及塞來昔布聯合四妙散（P＜0.05）。現代研究顯示加減木防已湯可改善急性痛風性關節炎關節疼痛癥狀，改善關節功能［17］，加減木防已湯中的漢防己申素具有調節炎癥因子和抑制免疫器官功能的作用，尤其對TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等有抑制作用［18］。

綜上所述，在口服塞來昔布膠囊的基礎上口服加減木防已湯可有效改善急性痛風性關節炎患者疼痛、紅腫等癥狀，可有效降低血尿酸、血沉及COX-2水平，在調節炎癥因子方面具有優勢，而且其不良反應發生率低。但目前研究樣本量偏少，今后需進行多中心、大樣本的研究以進一步評價加減木防已湯治療急性痛風性關節的有效性和安全性。