合規語境下的醫療器械行業數字化轉型思考

岳磊 盧鐵林

摘 要：本文聚焦于行業觀瞻，直入探討合規與質量的“悖論”現象，回顧了FDA質量案例計劃，厘清合規與質量的辯證關系，提出在一個卓越制造運營體系中滿足合規和質量要求的概念，就卓越運營的數字化考量提供管窺之見，以一例醫療器械制造商質量觀念的轉變，印證從“關注合規”到“保證質量”轉變的可行性。

關鍵詞：數字化轉型，醫療器械，監管，卓越運營，質量最佳實踐

DOI編碼：10.3969/j.issn.1674-5698.2024.02.014

0 引 言

合規性是一把雙面利刃。一方面，合規性成為受監管行業的安身立命之本，例如：醫療器械和生物制藥行業，其合規意識（知底線、守底線）比不受監管的行業更加強烈而牢固；另一方面，與不受法規監管的行業不同，在受法規監管的制造環境中實施精益、六西格瑪等持續改進方法，或引入信息系統用于生產和質量管理，是需要驗證的，需要將涉及的變更提交給監管當局進行確認，也因此，合規為這類行業的數字化轉型制造了“心理障礙”。

概括地說，監管的負面影響可以有3方面：（1）法規考慮的焦點是風險，而不是持續改進，所以，醫療器械制造商高度關注合規性是有充分理由的，企業希望保護患者并保持市場授權，8 0%的精力都聚焦在合規性，而幾乎沒有時間來考慮消除浪費；（2）監管當局對錯誤零容忍的態度，仿佛是在向企業宣告“只有一次改善的機會，而且必須在第一次就做正確”，因為任何錯誤都將暴露在審核員所關心的糾正和預防措施（corrective andpreventive action，CAPA）環節；（3）持續改善引起的流程變更需要重新驗證，引入新的數字化工具，也需要經過驗證，驗證資源的消耗成為企業負擔，企業寧愿在克服合規問題上用功，也不愿輕易引入數字工具。對持續改善抱持著“勿枉勿縱”的原則，進一步抑制了質量最佳實踐和數字化轉型的開展。

美國食品藥品監督管理局（F DA）意識到這一負面影響后，開展了一項調查研究，其結論發表在2011年10月31日的《Understanding Barriers toMedical Device Quality》報告（以下簡稱《報告》）中，其中不乏FDA在自身與行業的互動關系上所做出反思[1]。

（1）高度關注合規環境，會分散管理層的注意力和有限的資源，距離對質量的投資漸行漸遠。

（2）行業追求一種基于現有器械產品增量式改善的創新范式，然而強監管減緩了產品改善的速度。

（3）監管當局沒有跟蹤特定的高風險的器械領域，行業認為當局的執法是不集中的和不必要的嚴厲。

（4）FDA監管的“警察心態”給行業高管們留下負面印象，阻礙了圍繞實現高質量的實質性合作，許多人將FDA與歐盟監管機構進行了對比，他們聲稱歐盟監管機構具有更協作和導師式的方法，以及更關注整體質量結果的調查人員。

此后，也有其他包括大學和咨詢公司在內的研究機構，紛紛開展類似的調查研究，也得出同類的結論。

（1）45%的受訪者認為高度監管的環境是持續改進的障礙。受訪者指出，在醫療技術和制藥行業，監管機構的批準和提交、對驗證活動的恐懼以及合規性與質量文化是持續改進的障礙[2]。

（2）沒有采取最適當的糾正措施來解決問題，因為這意味著要重新驗證有問題的流程，因此需要更多的時間才能獲得監管機構的批準[3]。

由此可見，合規和質量之間似乎存在某種“悖論”現象，對合規的追求不見得能夠獲得質量的預期，相反，高質量的產品不見得是在合規環境中生產出來的。FDA在《報告》中指出這種“悖論”現象：絕大多數受訪公司認為，保持符合FDA規定并不能確保良好的產品質量。一些受訪者表示，他們知道一些設施非常合規，但生產的產品質量較低，或者相反，一些產品按高質量標準生產，表現優異，但沒有保持良好的合規狀況。

本文直接切入合規與質量的悖論，首先介紹FDA為調和合規與質量目標所作的努力—— 質量案例計劃；然后承接FDA的卓越運營理想，厘清合規與質量之間的辯證關系，提出在一個卓越的制造運營體系框架中實現合規和質量目標調和的藍圖愿景，就卓越制造運營的數字化考量提供管窺之間；最后以案例說明數字化轉型如何幫助醫療器械企業實現卓越運營，實現從“關注合規”到“保證質量”的觀念轉變。

1 探索合規和質量目標調和的可能性

1.1 合規不等于質量

FDA醫療器械與輻射健康中心（CDRH）主任Jeffrey Shuren博士更是直言不諱道出此一合規與質量的“悖論”：雖然一家醫療器械制造商可能符合FDA的要求，但是仍然會制造劣質的器械；而另一家制造商可能不符合FDA的所有要求，卻能制造出高質量的器械。

顯然合規和質量之間不能直接劃等號。合規的結論是通過審核員審核現場證據得到的，只能證明健康良好運作的正常發揮效力的質量體系，只是高質量的必要條件，不是充分條件，所以合規是質量體系的合規，其產出不必然是高質量的產品。反過來，質量高的產品，不一定留下合規的證據，留下合規證據的產品，也只是在文檔工作上做了更多努力而已，質量方面很可能被忽略。

FDA希望找到真正影響產品質量的因素，推動醫療器械制造商把焦點放在質量上。為此，FDA制定了調和合規與質量目標的行動計劃，本文概括為如下3點。

（1）調整焦點：將監管重點聚焦到質量風險高的環節。開展內部診斷與差距分析，理解和學習其他監管機構和行業的最佳實踐，開展內外部培訓、建立內部程序、開展行業指導或監管改革。

（2）明辨根因：提高運營可見性，利用數據驅動質量。定期向全行業報告質量和患者療效、不良事件和產品召回原因、趨勢等信息。重點關注擁有卓越質量和一流體系的公司，開展質量案例研究。質量根因導向，與第三方合作尋找解決質量挑戰的典范做法。

（3）積極對話：建立廣泛認可的合規與質量實踐基準。加強執法的一致性和透明度，平復行業怨憤情緒。積極參與行業對話，建立一套廣泛認可的實踐基準，滿足合規和質量目標。嵌入FDA內部程序和員工培訓，吸取其他行業質量保證的經驗。

1.2 FDA的質量案例

在獲得FDA和行業的反饋后，CDRH啟動了他們的質量案例計劃（Case for Quality） [4]，目的是確定最佳制造實踐，幫助醫療器械制造商將重點從合規性轉向真正重要的方面——提高產品質量。通過與企業和其他機構有效合作，質量案例計劃為醫療器械行業建立了制造標準，確立了明確的目標。

質量案例是一個自愿參與的試點計劃，在2018年全年開展。采用一種能力成熟度模型集成（CM M I）框架，評估企業生產高質量器械的能力。參與到這項試點計劃的醫療器械制造商不但可以豁免監督、批準后（post-approval）和基于風險的FDA檢查，而且可以簡化制造變更通知、現場變更和上市前批準（PMA）的提交。

質量案例試點的結果如預期一般，醫療器械制造商從提高產品和工藝質量中獲益，同時還減輕了應對合規檢查所需的內部資源壓力。所有這些舉措都旨在更快更好地將產品提供給患者，同時縮短了上市時間和運營成本，加速營收的實現。FDA質量案例計劃給我們的啟示在于：聚焦質量——增加制造過程和產品的信心；加速創新——強化數據在主動干預和預測趨勢中的作用；相稱的監管框架——搭建與產品風險等級相匹配的質量體系，器械風險等級決定采取措施的深度和程度[5]。

為了達成這一使命和愿景，醫療器械制造商應該邁向卓越運營（Operational Excellence），探索如何在降低合規風險的前提下，還能提高產品質量，實現醫療器械制造商的卓越運營。

2 在一個卓越的制造運營體系中滿足合規和質量要求

2.1 質量是目的，合規是“副產品”

FDA和其他監管機構依賴檢查期間的數據審查，來確定醫療器械制造商是否在監管要求的期望內運營。這種審查邏輯建立在兩個預設前提之上：（1）記錄的數據是反映質量體系運行好壞的晴雨表；（2）數據可以反映事實真相。

F DA將數據的可靠性、有效性、真實性和可信度定義為數據完整性（Data integrity）。因為數據收集和記錄是幾乎所有cGMP和Q SR（Qua litySystem Regulation，質量體系法規）要求的基礎，所以，數據完整性的概念是監管合規性所有方面的基礎。監管機構審查文件中的數據完整性問題，反映了質量體系運營的合規狀態和制造系統的控制水平，也是483個不符合項和警告信中最常見的問題之一[6]。

美國質量學會（ASQ）曾經發起過一項調查，調查公司高管對質量的理解。99%的受訪高管回答說，他們相信產品質量直接有助于組織的盈利能力。92%的高管甚至表示，在運營質量上投資對于實現積極的回報至關重要[ 7 ]。質量是企業組織追求的目標。

CDER（藥物評估和研究中心）在一項制藥行業的質量管理成熟度白皮書中也指出質量問題的根本原因：管理層在設備、物料、維護、員工資質、監督、過程控制和調查等眾多問題上的日常決策，最終決定了藥品的質量[8]。

合規和質量分別建在不同的管理邏輯基礎之上，不總是必然呈現相關性。但可以肯定的是，質量應該是醫療器械制造商追求的目標，質量決定因素在于諸多環節上的日常決策；合規性是體系運行的“副產品”，是印證體系運行合規的客觀證據，數據完整性是合規性的基礎。

2.2 質量與合規的“二八法則”

CDRH與CBER（生物制品評審與研究中心）在2022年9月聯合發布了一份指導文件，題為《制造和質量系統軟件的計算機軟件保證》[9]，期望通過將計算機系統驗證（Computer System Validation，CSV）的重點轉移到批判性思維、風險管理、患者和產品安全、數據完整性和質量保證，為簡化文檔創造機會。

如果說CSV方法激發的是一種遵從的心態，那么CSA（Computer Software Assurance，計算機軟件保證）就旨在將企業從合規壓力中解放，將焦點回歸質量，激發創新的心態，參與數字化轉型，采用最佳質量實踐。

CSV方法使企業80%的時間花費在制作合規文檔上，只有20%的時間思考改善質量；CSA希望讓企業將80%的時間用于批判性思考，只將20%的時間用于文檔記錄。CSA簡化了CSV的驗證模型，只對產品質量和患者安全至關重要的組件/功能進行嚴格的測試和驗證，釋放了驗證資源，為更多增值活動，如：前文述及的“實施精益、六西格瑪等持續改進方法”鋪平道路。

從“關注合規”轉向“保證質量”，并不是放棄合規只追求質量。正確的觀念是：一方面，要借數字化以保證合規的基礎——數據完整性，另一方面精益、六西格瑪等質量改善措施也要借信息系統媒介獲得強制執行力才能彰顯效益。

2.3 卓越運營的數字化考量

數據完整性背后的思想，是設計信息系統時，要考慮到數據的產生、流動和消費這一系列過程，數據的真實可靠端依賴高質量的軟件程序來保證，而不是依靠人力。

首先，數字化的信息系統至少在如下6方面保證數據完整性，從而降低合規風險：

（1）準確（Accuracy）：數據即刻產生即刻捕獲，無邏輯錯誤，反映客觀事實。

（2）可靠（R e l i a b i l i t y）：按單一真相來源（Single Source of Truth， SSOT）原則設計的信息系統，能夠保證數據源頭清晰可辨，數據收集、計算和分析過程穩定一致。

（3）相關（Relevance）：保留數據之間的關聯性（事件因果、業務上下文），使可追溯，所捕獲數據與使用目的相關。

（4）有效（Validity）：數據符合格式和位數的規則，正確應用規則，得到的數據前后一致。

（5）及時（Timeliness）：數據在產生或觀察的當時即被捕獲，足夠快速和頻繁地支持決策需要，消除不合理的信息發布延遲。

（6）完整（Completeness）：所有數據操作有跡可循，可審計，確保數據不被未授權地篡改，數據之間的關聯性始終得到保持。

其次，數字化的信息系統可以在如下3個方面提高制造環節質量，驅動運營效能提升。

（1）控制（Control）：在生產過程中對5M1E（人、機、料、法、環、測）要素實施強制防錯。

（2）速度（Speed）：利用數據和信息立即發現制造問題、快速控制問題，確定范圍和診斷根本原因，同時消除非增值活動。

（3）可見（Visibility）：立即了解車間運營的健康狀況，立即看到操作員、設備、班次等的效能。無論是質量預期，還是監管要求，都必須通過企業的制造運營管理（Manufacturing OperationsManagement， MOM）體系付諸實現。此外，醫療器械制造商還面臨他們最重要的商業目標，即通過最大化產量來最大化盈利能力，同時最小化生產成本。于是企業必須考慮建立一個“三位一體”的卓越運營體系（如圖1所示），使質量預期、監管要求與運營訴求保持一致，在動態平衡之中求得最佳實踐。

2.3.1 數字化抽樣管理

法規間接指明，通過驗證生產過程和統計工具的使用來測量、控制和降低風險，也意味著，在一定的風險可接受準則前提下，可以使用一種可驗證的、可重復的和高效的方式對生產批次進行抽樣。這也就是抽樣計劃、統計工具和AQL（AcceptanceQuality Limit，接受質量限）的用武之地。

AQL的數字化管理應參照GB/T 2828-2013制定的計數抽樣檢驗標準進行，在信息系統中定義檢驗水平，基于批次的大小建立樣本大小代碼，自動計算抽樣大小和允收/拒收的質量限，為每一個樣本大小代碼定義樣本大小、合格判定數和不合格判定數，再根據實際檢出的合格水平和轉移規則（Switching Rules）自動切換檢驗水平，降低人為干預的程度。

2.3.2 強制執行設備維護

實施一個強制執行的設備維護系統，定義以資源為中心（resource-centric）的維護要求，將維護要求配置到資源之后，在生產作業中強制執行這些要求。根據維護要求定義的維護條件，資源將自動進入維護模式，強制改變資源的可用性狀態。這種狀態變化是全局性可見的，生產計劃人員也會得到同樣的資源可用性信息，確保生產計劃不能逾越維護計劃，促進生產計劃與維護計劃高效協同。預防性維護優于糾正性維護，預防性維護搭建了一個主動的環境，防止昂貴的損壞和修復事件。

另外，限定某些資源的操作資格，在執行車間作業時，系統會驗證操作者是否具備使用資源的資質，實現設備對操作者的強制要求。

2.3.3 電子簽名和電子記錄

越來越多的制造企業都認識到，電子記錄是解決問題的最佳方法與工具，是數字化轉型初期最具投資價值的技術改造項目。一方面能從根源上解決數據真實性問題，消除手動填寫錯誤和數據不一致的情況；另一方面促進產品審核放行科學化，降低人為干預。

電子記錄（electronic device historyrecord， eDHR）內置在各類作業執行系統內，用于執行生產流程并捕捉所有成品生產記錄信息，具備防錯功能，提供實時可見性，確保產品質量始終如一。

電子簽名會生成審計跟蹤（A u d i tTrail）記錄，形成簽名條目。每個簽名條目包括簽名要求、簽名含義（責任和目的）以及如何滿足簽名的條件（簽名者的姓名、角色、關聯的活動和時間戳）。

2.3.4 強制驗證操作人員資質和能力

管理之標的，不外乎人、事、物，其中尤以人的管理最為困難。除了物料、設備和工藝以外，人的因素也被認定為直接影響產品質量的重要因素之一，尤其是在以人工作業為主、機器生產為輔的企業里。其中技能、經驗、熟練程度、習慣、體力、情緒、是否執行標準作業等更是直接決定了產品質量的高低、一致和穩定。

人員培訓和認證狀態的數據應與作業執行系統有效連結，對培訓結果實施動態管理，自動化驗證培訓有效期，確保只有合格認證的人員才能執行車間作業，發揮強制執行效力，降低合規風險。

2.3.5 數字化的變更控制

復雜醫療器械的制造商每周都進行數百項的變更，而且往往運行著諸多作業執行系統，對主數據的引用相當分散，數據變更一旦疏漏導致數據不一致，很容易產生合規問題，甚至引發產品質量問題。

曾經有醫療器械制造商變更了倉庫管理制度文件，卻疏于同步變更倉庫環境檢驗記錄中的溫濕度要求，致使FDA合規檢查時被開具不符合項。這種合規問題或許不會立即產生質量問題，但足以引發監管當局的信任危機：質量體系運行尚存在紕漏，更何況保證產品質量，讓企業信譽蒙受損失。

依靠數字化體系強制實施變更控制，使數據變更能遍及所有引用的角落，就是保證數據完整性。借助于信息系統對變更涉及的數據和流程進行有效的管理。

3 案例研究：一個百強醫療器械制造商

質量觀念的轉變

3.1 業務挑戰

150多頁紙張、210 0多個填寫項、4 60多個簽名的紙質器械歷史記錄（device histor y records，DH R）成為質量審核的沉重負擔，降低了運營效率；人工質量管理流程容易出錯，每年有7萬個錯誤本可以避免；員工更加關注書面工作忽略了產品本身，與質量體系初衷背道而馳。這是某百強醫療器械制造商（以下簡稱E公司）在實施制造運營數字化轉型之前的真實寫照。

隨著產品復雜度的與日俱增和質量流程的日漸繁瑣，紙質記錄工作變得越來越繁縟，分量也越來越重，其負面影響持續凸顯，如：頻繁出現錯誤、更長的審核周期、更加繁重的審核應對工作等等。久而久之，書面工作的合規風險耗費了人員的大多數心智，反而不能專心于產品質量提升上，這不但沒有解決合規風險，反而增加了產品風險，這與E公司質量體系的初衷背道而馳。如何通過實施一套制造運營管理系統，同時實現降低合規風險和提高產品質量兩個目標，成為E公司亟待解決的問題。

3.2 解決方案

E公司心血管植入類產品生產車間原有一套迷你MES系統，該系統只在報告層提供豐富的報表查詢，在車間作業層沒有管控和跟蹤，因而基本不具備合規和追溯能力。車間質量控制仍然依靠人工，DHR仍然是紙質，整體控制力和執行力偏弱。

實施團隊制定了eDHR（電子器械歷史記錄，Electronic DeviceHistory Record）方案，通過導入具有強制執法能力的eDHR系統替換舊的迷你MES，將QSR820質量體系法規要求內置在eDHR中，通過強制執法來降低合規風險，生成的電子器械歷史記錄因為遵守了法規的邏輯而自然合規，同時滿足21 CFR Part 11對電子記錄和電子簽名的審核要求。與QSR820質量體系法規相關的要求在新的eDHR系統中變成一個個具體的業務規則，在每一個具體的作業環節擔任強制執法的角色，如：限制返修次數、強制設備校準、強制干燥等待時間、強制人員資質校驗等等。

新的eDHR系統拉通了與周邊系統的信息流，實現數據的整合，并由數據流驅動業務流程自動執行，盡可能多的避免了質量流程的人工干預。與E R P的集成實現計劃下單車間管理自動化；與Ignite系統的集成實現SOP自動可視化；與BlueMountain系統的集成實現設備調整、校準和維護任務自動化，資產狀態自動更新；與Pilgrim系統的集成實現自動質量門。

3.3 應用成效

新的eDHR系統內置的強制執法功能幫助E公司實現自動合規，有效地將生產的焦點轉移到產品質量（如圖2所示），在同一套運營管理系統中實現合規和提高質量的雙重目標。經測算，E公司車間現場不符合項減少59%；不符合報告NCR減少了80%；DHR審核時間壓縮了80%；在制品等待DHR審核時間減少2天；操作員工作效率提高6%；從項目上線到收益僅用2個月。

4 結 語

醫療器械行業作為與人類健康福祉休戚相關的制造業，一直在推動著診斷和治療技術的進步。該行業既面臨社會的善意期待又履行繁重的監管義務，在日漸激烈的競爭環境中，還必須考慮成本效益分析，確定如何最好地將資源投資于合規和質量目標。在合規活動的同時增加運營效能（operational efficiency）。

因此，本文聚焦行業觀瞻，直入探討合規與質量的“悖論”現象，回顧了FDA質量案例計劃，厘清合規與質量的辯證關系，提出“在一個卓越制造運營體系中滿足合規和質量要求”的理念，就卓越運營的數字化考量提供管窺之見，以一例醫療器械制造商質量觀念的轉變，印證從“關注合規”到“保證質量”轉變的可行性。

參考文獻

CDRH FDA. Understanding Barriers to Medical DeviceQuality[DB/OL]. https：//www.fda.gov/media/82284/download，2011-10-31.

MCDERMOTT， OLIVIA， IDA FOLEY， JIJU ANTONY， et al.The Impact of Industry 4.0 on the Medical Device RegulatoryProduct Life Cycle Compliance[J]. Sustainability， 2022，14（21）：14650.

MCGRANE VINCENT， OLIVIA MCDERMOTT， ANNATRUBETSKAYA，et al. The Effect of Medical DeviceRegulations on Deploying a Lean Six Sigma Project[J]Processes， 2022，10（11）： 2303.

FDA. Case for Quality[EB/OL]. https：//www.fda.gov/medicaldevices/quality-and-compliance-medical-devices/casequality.2020-07-29.

CDRH FDA. The FDAs Case for Quality： PromotingOperational Excellence， Collaboration， and Simplification[EB/OL]. https：//www.fdanews.com /ext /resources/files/Conference2/MDQC18Presentations/Vicenty-Enacting-the-Case-for-Quality.pdf. 2023-10-30.

Compliance Architects. Data Integrity： The Foundation ofMedical Product Manufacturing Compliance[EB/OL]. https：//compliancearchitects.com/data-integrity-the-foundation-ofmedical-product-manufacturing-compliance/. 2023-10-31.FARIS T H. A guide to creating an efficient and effectivequality system for software medical device organizations[D].California State University， Dominguez Hills. 2004.

CDER FDA. Quality Management Maturity： Essential forStable U.S. Supply Chains of Quality Pharmaceuticals[R].FDA， 2022-04.

CDRH， CBER FDA. Computer Software Assurance forProduction and Quality System Software[EB/OL]. https：//www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidancedocuments/computer-software-assurance-production-andquality-system-software. 2022-09-13.