比較卵泡期長效長方案和拮抗劑方案在不孕伴肥胖人群中的應用效果

潘丹，楊杰，王婷，范麗娟，周寒鷹，師娟子，李娜

(西北婦女兒童醫院,西安 710004)

在過去的四十年中,全球范圍內肥胖患病率呈上升趨勢,尤其是在育齡婦女中。越來越多的證據表明,肥胖和不良的體外受精(IVF)結局有關:如卵巢低反應[1]、內膜容受性差[2]、活產率低[3]、圍產結局差等[4-6]。目前,減重的手段主要包括生活方式干預、藥物治療和減肥手術,但每種方法表現出多因素和個體化的反應[7]。此外,減肥手術還可能導致潛在營養不良/吸收不良[8]。有報道認為最理想的減肥目標往往需要至少一年才能實現[9],故有一部分的不孕伴肥胖人群在體重長期控制不理想的情況下要求進行IVF治療。

目前卵泡期長方案和拮抗劑方案是臨床上最主流的促排卵方案,兩者各有利弊,適用于不同類型的人群[10]。關于肥胖患者進行IVF-ET助孕時選擇何種促排卵方案尚無定論。本研究回顧性分析對比不同促排卵方案在肥胖人群IVF或卵胞漿內單精子注射(ICSI)助孕首次新鮮周期移植活產率的差異。

資料與方法

一、研究對象及分組

回顧性分析2021年 1 月至 2022 年12月期間在西北婦女兒童醫院生殖醫學中心行IVF/ICSI-ET助孕的患者臨床資料。

納入標準:(1)患者年齡≤43歲,體質量指數(BMI)≥30 kg/m2;(2)卵泡期長效長方案或拮抗劑方案促排卵;(3)進行新鮮周期胚胎或囊胚移植。

排除標準:(1)進行≥3個周期IVF/ICSI促排卵的周期;(2)HCG日內膜厚度<8 mm;(3)HCG日用大劑量FSH沖擊者;(4)存在未被處理的子宮腔疾病,包括中重度宮腔粘連、粘膜下肌瘤、內膜息肉、結核等;(5)合并甲狀腺功能異常、血糖異常等病情未控制平穩者;(6)男女雙方中任何一方有染色體異常者。

共納入544例患者,根據促排卵方案的不同分為卵泡期長效長方案組(n=170)及拮抗劑方案組(n=374)。本研究已通過西北婦女兒童醫院生殖醫學倫理委員會審核(醫倫會審[2022]第007號)

二、研究方法

1.促排卵及取卵:所有患者均采用卵泡期長效長方案或拮抗劑方案促排卵。在促排卵8～14 d后當至少2個卵泡直徑≥18 mm,或 3個卵泡直徑≥17 mm時,肌肉注射絨毛膜促性腺激素(HCG,珠海麗珠)5 000～10 000 U或重組HCG(艾澤;默克,瑞士)250 μg扳機。扳機后36～38 h在陰道超聲引導下穿刺采卵,所有患者均進行新鮮周期移植,根據患者年齡、病史和本周期胚胎發育情況,移植1～2枚第3日(D3)卵裂期胚胎或第5日(D5)囊胚。

2.黃體支持:所有患者于取卵日開始給予黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同;默克雪蘭諾,德國)90 mg/次陰道給藥1次/d,或黃體酮軟膠囊(安琪坦;博賞,法國)0.2 g/次陰道給藥3次/d,胚胎移植后加用地屈孕酮片(達芙通;蘇威,荷蘭)10 mg/次口服,3次/d。12 d(囊胚移植)/14 d(胚胎移植)后若血β-HCG>7 U/L為HCG陽性,繼續黃體支持至移植后60 d逐漸減量停藥。

3.胚胎評估標準及妊娠判斷:按照Peter卵裂期胚胎評分系統評估第3天(D3)胚胎質量,Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級胚胎視為可用胚胎,Ⅰ級和Ⅱ級胚胎視為優質胚胎。采用Gardner 評分系統進行囊胚評分,根據囊胚腔體積、內細胞團數目及是否排列緊密、滋養層細胞數量及結構的致密程度進行評分。第5日可利用囊胚為≥3期,內細胞團和滋養層評級至少包含一個“B”及以上;囊胚評分≥4BB視為優質囊胚。胚胎移植后 14 d血β-HCG>7 U/L為HCG陽性,胚胎移植后4～5周宮腔內見孕囊及胎心定義為臨床妊娠,正常妊娠28周及以上定義為活產,未達到妊娠28周因各種原因流產者定義為流產。卵巢過度刺激綜合征(OHSS):特征是雙側卵巢多個卵泡發育、卵巢增大、毛細血管通透性異常、體液和蛋白外滲進入第三間隙,胸腹水形成等一系列臨床癥狀,嚴重者甚至血液濃縮,電解質紊亂,肝腎功能受損及血栓形成。本研究中所統計的OHSS發生率僅包含因中重度OHSS住院治療者。

4.觀察指標:觀察指標包括MⅡ卵數、可用胚胎數、優質胚胎數、OHSS發生率、臨床妊娠率、流產率、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓病、早產率、活產率、剖宮產率、新生兒體重。OHSS發生率=OHSS發生周期數/移植周期數×100%、臨床妊娠率=臨床妊娠周期數/移植周期數×100%、流產率=流產周期數/臨床妊娠周期數×100%、活產率=活產周期數/移植周期數×100%。

三、統計學方法

結 果

一、兩組患者的一般情況比較

本研究共納入544例患者。與卵泡期長方案組相比,拮抗劑方案組患者年齡更大、原發不孕占比少、不孕年限時間較短、基礎FSH(bFSH)水平高、第1周期促排卵占比少、合并PCOS及胰島素抵抗占比少,且差異均有統計學意義(P<0.05);兩組間BMI、竇卵泡計數(AFC)、Ⅱ型糖尿病占比等差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 患者一般資料情況比較[(-±s),%]

二、兩組患者的促排卵及胚胎情況比較

統計結果顯示,與卵泡期長方案組相比,拮抗劑方案組患者Gn天數短、獲卵數少、可用胚胎數少、OHSS發生率少,差異均有統計學意義(P<0.05);兩組間總Gn劑量、HCG日E2和P水平、HCG日內膜厚度、優質胚胎數、PCOS中OHSS率以及無可移植胚胎率等差異均無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 患者促排卵及胚胎情況比較[(-±s),%]

三、兩組患者的新鮮周期妊娠結局比較

本研究共有324例患者進行了新鮮周期移植,兩組患者新鮮周期的移植胚胎個數、移植囊胚占比、移植優胚占比、臨床妊娠率、活產率、流產率、妊娠期糖尿病及高血壓發生率、雙胎率、剖宮產率等差異均無統計學意義(P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者新鮮周期移植情況及妊娠結局比較(%)

四、兩組患者的新鮮周期新生兒結局比較

本研究兩組患者共出生174名新生兒,兩組間的新生兒早產、低體重出生兒占比及巨大兒占比等差異均無統計學意義(P>0.05)(表4)。

表4 兩組患者新生兒結局的比較[n(%)]

五、活產率影響因素的Logistic回歸分析

在校正了年齡、PCOS、BMI、移植優質胚胎或囊胚等相關混雜因素后,Logistic回歸分析顯示,年齡是活產率的獨立影響因素(P<0.05),而不同的促排卵方案不影響患者新鮮周期活產率(P>0.05)(表5)。

表5 活產結局影響因素的Logistic回歸分析

六、圍產結局影響因素的Logistic回歸分析

在校正了年齡、PCOS、BMI、移植優質胚胎或囊胚等相關混雜因素后,Logistic回歸分析顯示,不同促排卵方案不影響患者妊娠期高血壓疾病及妊娠期糖尿病的發生(P>0.05)(表6)。

表6 圍產結局影響因素的Logistic回歸分析

討 論

目前對肥胖患者行IVF/ICSI-ET助孕時采用何種促排卵方案尚無明確定論。本文為回顧性的隊列研究,比較了肥胖患者分別選擇卵泡期長方案或拮抗劑方案行 IVF/ICSI-ET的促排卵參數和新鮮周期妊娠結局,旨在探討兩種方案在不孕癥伴肥胖患者中應用的利弊風險。

既往研究認為卵母細胞及子宮內膜過長時間暴露于高濃度促性腺激素環境會導致其質量以及容受性下降[11]。另有學者認為,促排天數超過13 d者其新鮮周期移植的臨床妊娠率及活產率下降[12]。本研究中,與卵泡期長方案相比,拮抗劑方案促排卵天數顯著縮短[(12.68±3.42)vs.(10.44±1.96),P<0.05]。拮抗劑方案組中新鮮周期移植優質胚胎占比(73.81% vs.81.13%)及優質囊胚占比(61.9% vs.64.6%)均有增加趨勢,這可能和拮抗劑方案促排卵天數短有關。雖然拮抗劑方案因其可降低OHSS的發生被大家廣泛應用于卵巢高反應患者促排卵,但是對于正常卵巢反應的患者來說,卵泡期長方案更有利于提高活產率、臨床妊娠率和著床率,被國內外生殖專家所喜愛和推崇。這可能和拮抗劑方案促排卵周期中LH容易波動導致的內膜容受性差、妊娠率降低有關[13-15]。另外,與激動劑周期相比較,拮抗劑周期子宮內膜中同源框基因(HOX a-10)表達顯著減少,而HOX a-10通常在子宮內膜間質細胞中高度表達,在胚胎著床和子宮內膜增殖分化和接受性中發揮重要作用[16]。此外最近的一項研究顯示:與激動劑方案相比,拮抗劑方案組患者子宮內膜中AIF-1表達上調,其通過抑制TNF-α的作用而干擾胚胎著床[17],但研究對象都是正常BMI人群。本研究結果顯示:與激動劑(卵泡期長方案)相比,肥胖人群應用拮抗劑方案促排卵,其臨床妊娠率(67.62% vs.69.41%,P>0.05)及活產率(48.57% vs.56.16%,P>0.05)有提高趨勢,這可能和拮抗劑方案組促排卵時間短,移植優質胚胎或囊胚占比多從而抵消了其對內膜容受性的不利影響有關。有研究顯示,肥胖患者即使移植整倍體胚胎,其流產率亦增加[18],本研究中兩組患者流產率均高(分別為26.76%和17.67%),與上述研究結果一致。肥胖人群的子宮內膜容受性差可能和多個機制有關。首先,體內瘦素不敏感,從而改變子宮內膜-胚胎串擾,導致著床受損[19]。其次,子宮內膜在種植窗期間基因表達異常,導致著床率降低及流產率增加[20]。另有研究對97例BMI≥30 kg/m2患者的子宮內膜進行種植窗基因檢測(ERA),結果顯示:BMI增加伴隨著血糖、促甲狀腺激素(TSH)、胰島素、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯以及收縮壓和舒張壓等代謝異常,這將共同導致子宮內膜種植窗延遲,從而影響胚胎種植[21]。

既往研究認為,使用長效激動劑降調節,可能導致葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗增加,成為妊娠期糖尿病增加的高危因素[22-23]。本研究通過回歸分析,并未發現卵泡期長方案增加妊娠期糖尿病患病風險[OR=1.452,95%CI(0.683,3.088),P=0.332]。

綜上所述,本研究結果提示,年齡是影響肥胖人群IVF/ICSI-ET活產的獨立危險因素,而不同的促排卵方案、是否合并 PCOS等均不影響此類人群的活產率、早期流產率及妊娠期糖尿病的發生。既往研究認為,對于BMI≥25 kg/m2且年齡小于35歲者,IVF助孕前1年開始實行減肥策略,對其累計活產有潛在的好處;超過35歲者,應制定更短時間的減肥策略,以避免女性年齡增長對累計活產的負面影響[24]。故對BMI過高者,先應該鼓勵其減重,若控制不理想且近期有強烈助孕期望的人群可考慮選擇拮抗劑方案進行促排卵。但由于本文為回顧性研究,研究人群存在偏倚(卵泡期長方案患者年輕且PCOS占比高),且僅追蹤到新鮮周期的妊娠結局,實驗結果尚需要更大樣本量的隨機對照研究進一步證實。

利益沖突 所有署名作者及單位間無利益沖突,對文章數據及結果分析均知情同意。