清肺排毒湯聯合西醫治療新型冠狀病毒肺炎臨床療效的Meta分析

王鈺 徐義峰 董辛 徐小港

（1.江西中醫藥大學，南昌 330004；2.江西中醫藥大學科技學院，南昌 330004）

新型冠狀病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，COVID-19）由新型冠狀病毒SARS-CoV-2引起，在人與人之間傳播，在全球范圍內感染的患者迅速增加［1］。COVID-19患者以呼吸道癥狀如咳嗽、發燒、呼吸困難等為主要癥狀，重癥患者可能會出現肺炎、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和多器官衰竭，甚至死亡［2-5］。研究表明，COVID-19全球病死率為6.73%［6］。現代醫學中，多使用對癥治療和抗病毒等藥物治療，但臨床療效有限且不良反應較多，且尚無此類抗SARS-CoV-2藥物［7］。

本病屬于中醫“疫”病范疇，病因為感受“疫戾”之氣。清肺排毒湯通過多成分、多靶點的整體調節的特點以促進機體抵抗力，消除致病因素，在疫情防控中發揮了較大作用。國家衛生健康委員會制定并印發了《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案（試行第九版）》［8］，其中，清肺排毒湯作為推薦處方可適用于輕型、普通型、重型患者。目前，關于清肺排毒湯治療COVID-19進行系統評價的研究較少，本研究旨在采用Meta分析對清肺排毒湯聯合西醫治療COVID-19的臨床療效研究進行系統評價，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略 檢索中文數據庫包括中國知網、萬方、維普；外文數據庫包括PubMed、Embase、Cochrane Library等有關清肺排毒湯治療COVID-19的臨床隨機對照研究。中文檢索詞：①“新型冠狀病毒肺炎” OR “新冠肺炎” OR “2019冠狀病毒病”；②“清肺排毒湯”；①②用AND連接。英文檢索詞：①“coronavirus disease 2019” OR “COVID-19”OR“NCP” OR“2019-nCoV”；②Qingfei Paidu Decoction；①②用AND連接，檢索時間截至2022年4月20日。

1.2 文獻的納入標準與排除標準 納入標準：①研究類型：已公開發表的臨床療效研究；②研究對象：COVID-19患者；③診斷標準：符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的診斷標準；④患者基線資料具有均衡可比性；⑤干預措施：對照組為抗病毒、抗菌及抗感染等西醫常規治療，治療組為西醫常規用藥基礎上加用清肺排毒湯治療；⑥結局指標：療效指標包括治療總有效率、CT好轉率、核酸轉陰時間、住院時間，安全性指標包括不良反應發生率。排除標準：①綜述、個案報告、實驗研究等非臨床療效研究；②重復發表文獻；③治療措施不符合本研究的干預措施；④不可獲取數據的文獻；⑤診斷不明確的。

1.3 篩選文獻及資料提取 由2名研究員獨立按照納入和排除標準對文獻進行篩選和資料提取，然后交叉核對，意見不一致時征求第三人意見后共同決定。通過閱讀文獻題目、摘要及全文后排除不符合的文獻。資料提取包括第一作者、發表時間、年齡、性別、樣本量、療程、干預措施、結局指標和數據結果。

1.4 納入文獻的質量評價 使用Cochrane Cooperation的偏倚風險評估量表對納入的臨床療效研究進行方法學質量評估，包括：①隨機分配方法；②分配隱藏；③實施者與參與者盲法；④結果評估盲法；⑤結果完整性；⑥選擇性報告；⑦其他偏倚來源等7個部分。

1.5 統計學分析 使用State17.0軟件對數據進行Meta分析。計數資料（臨床總有效率、CT好轉率、不良反應發生率）采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%CI表示，計量資料（核酸轉陰時間、住院時間）采用加權均數差(weighted mean difference,WMD)及其95%CI表示。納入研究結果間的異質性采用卡方檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），當P≥0.1，I2≤50%時，認為研究間的異質性較小，采用固定效應模型；當P＜0.1，I2＞50%時，說明統計學異質性較大，采用隨機效應模型分析，若各研究間存在明顯異質性則進行亞組分析，Begg's 檢驗分析發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻結果及基本特征 共檢索到329篇文獻，對剔除重復后的188篇文獻進行閱讀文獻標題和摘要的初步篩選，結合納入標準及排除標準，最終納入6篇［9-14］符合標準的臨床研究文獻，均為中文，篩選流程見圖1。共涉及602例患者，其中實驗組295例，對照組307例。所有研究均有對實驗組和對照組治療方法、療程等的詳細描述，納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻質量評價 ①隨機抽樣及分組方案的產生，6篇均未提供隨機序列生成產生方法，故評價為不清楚；②分配方案隱藏，6篇均未提及；③對實施者與參與者盲法，由于COVID-19為全球突發公共衛生事件，6篇研究的實施者與參與者均未使用盲法；④對結果評估盲法，4篇結果均為實驗室檢查，評價為低風險；3篇包含中醫證候評價和負性情緒評價主觀測量，故評價為風險未知；⑤結果完整性，6篇無不完整結果數據；⑥選擇性結果報告，6篇均沒出現選擇性報告結果情況；⑦其他偏移來源，6篇均不清楚，風險偏倚評估見圖2。

圖2 風險偏倚評估圖Fig.2 Risk bias assessment diagram

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率 共有4個研究報告了臨床癥狀有效情況［10-12，14］。異質性檢驗（I2=28.8%，P=0.239）結果表明應采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與西醫單獨治療比較，清肺排毒湯聯合西醫治療可改善患者的臨床癥狀，差異具有統計學意義［RR=1.17，95%CI（1.09，1.26），P＜0.05］，見圖3。

圖3 總有效率森林圖Fig.3 Total effectiveness forest diagram

2.3.2 CT好轉率 共有3個研究［10-11，14］報告了CT好轉例數。異質性檢驗（I2=5.2%，P=0.348）結果表明應采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與西醫單獨治療比較，清肺排毒湯聯合西醫治療可改善患者的CT好轉情況，差異具有統計學意義［RR=1.20，95%CI（1.10，1.30），P＜0.05］，見圖4。

圖4 CT好轉率森林圖Fig.4 Forest plot of CT improvement rate

2.3.3 不良反應 共有5個研究報告了臨床不良反應發生例數［9-12，14］。異質性檢驗（I2=43.1%，P=0.134）結果表明應采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與西醫單獨治療比較，清肺排毒湯聯合西醫治療可降低患者的不良反應情況，差異具有統計學意義［RR=0.73，95%CI（0.60，0.90），P＜0.05］，見圖5。

圖5 不良反應森林圖Fig.5 Adverse reaction forest diagram

2.3.4 核酸轉陰時間 共有3個研究［9，13-14］報告了核酸轉陰時間。異質性檢驗（I2=98.5%，P＜0.001），研究間有較高異質性，應采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，與西醫單獨治療比較，清肺排毒湯聯合西醫治療縮短患者的核酸轉陰時間，差異具有統計學意義［WMD=-6.56，95%CI（-10.37，-2.75），P＜0.05］，見圖6。

圖6 核酸轉陰時間森林圖Fig.6 Forest map of nucleic acid turning negative time

2.3.5 住院天數 共有6個研究報告了住院天數［9-14］。異質性檢驗（I2=96.5%，P=0.000），研究間有較高異質性，應采用隨機效應模型進行Meta分析。以干預時間分亞組后，亞組分析結果表明，干預時間≤10 d亞組內異質性較小（I2=49.8%，P=0.158），干預時間11～20 d（I2=99.1%，P=0.000），干預時間＞20 d（I2=53.4%，P=0.143）亞組內異質性較大。總體結果顯示，與西醫單獨治療比較，清肺排毒湯聯合西醫治療可縮短患者的住院天數，差異具有統計學意義［WMD=-4.75，95%CI（-6.26，-3.25），P＜0.05］，見圖7。

圖7 住院天數森林圖Fig.7 Forest plot of days in hospital

2.4 分析發表偏倚 Begg's檢驗結果顯示，總有效率、CT 好轉率、不良反應、核酸轉陰時間和住院時間在各研究之間，有明顯發表偏倚的可能性較低（P＞0.05），結果較為可靠，見圖8。

圖8 發表偏倚分析Fig.8 Analysis of publishing bias

3 討論

由SARS-CoV-2導致的COVID-19給人類生命健康和公共衛生安全造成嚴重威脅，SARS-CoV-2感染后刺激機體免疫應答，觸發免疫反應、炎癥損傷等病理過程［15］。COVID-19歸為中醫概念中的“瘟疫”范疇，指以流行因素為病因的惡性傳染病［16］。在中國歷史上，中醫已經與數百起流行病做過斗爭，積累了有效的治療經驗和方法。如在2003年對抗SARS的斗爭中，充分發揮了中醫藥的優勢，且目前中醫在COVID-19的治療中也發揮著重要作用，主要表現在有效改善COVID-19患者的臨床治愈率，縮短病程，降低病死率［17-18］。

本研究主要通過對COVID-19患者的治療總有效率、CT好轉率、核酸轉陰時間、住院時間和不良反應發生率5個結局指標進行Meta分析，系統地評價了清肺排毒湯聯合西醫治療與西醫單獨治療COVID-19的效果，為臨床使用提供一定依據。Meta分析結果顯示，清肺排毒湯聯合治療在改善患者的總有效率、CT好轉率、核酸轉陰時間、住院時間等療效評價方面均優于對照組，差異具有統計學意義。由此可見，清肺排毒湯聯合治療COVID-19在諸多方面優于西藥。另外，在安全性評價方面，納入的6篇文獻中，有5篇文獻提出了不良反應，結果顯示清肺排毒湯聯合治療較對照組不良反應的發生率低，差異具有統計學意義，表明中藥的安全性相對更高。此外，相關文獻表明，中醫治療COVID-19的另一個優點是，使用中藥治療COVID-19的復發率低于使用西藥時的復發率［19］。清肺排毒湯作為第六版至第九版新型冠狀病毒肺炎國家診療方案的通用處方，具有解表透邪、宣肺止咳、清熱化濕、辟穢排毒之功效［20］。清熱解毒類中藥具有調節人體免疫功能，增強免疫力和機體抵抗力的藥理作用，其提高免疫機制主要有：一是改變胸腺、脾臟指數以激活免疫細胞的功效，二是增加淋巴細胞的數量，三是調節細胞因子的分泌［21］。現代藥理學表明清肺排毒湯具有抗病毒、抗炎、免疫調節和解熱的多種功能，且臨床證明其對COVID-19具有良好的作用［22］。此外，網絡藥理學闡述了清肺排毒湯中含有的大量活性天然化合物，其中核心活性化合物包括黃芩苷、甘草酸、橙皮苷、金絲桃苷、槲皮素等，這些化合物與COVID-19的靶蛋白相互作用，從而參與免疫調節、抗炎作用和多器官保護的復雜信號網絡［23-27］。

本研究仍存在一定局限。首先，本文涉及的6篇文獻均沒有提供隨機序列生成產生的方法以及分配方案隱藏，其次，由于COVID-19為國際突發公共衛生事件，6篇文獻的實施者、參與者均未使用盲法，可能會影響結果的可靠性。再次，在異質性方面，核酸轉陰天數和住院天數納入文獻的總體異質性較高。其中核酸轉陰天數的異質性主要源于1篇文獻的清肺排毒湯加減有關，剔除分析后I2降低為6%；對于住院天數，進行亞組分析后結果表明異質性主要源于干預時間11～20 d組。同時，由于語言限制，本研究只檢索了中英文數據庫，可能帶來語言偏倚。最后，目前針對清肺排毒湯聯合治療COVID-19的高質量的文獻尚缺，需要更多高質量的臨床研究來證實其療效，使結果更加客觀性。

綜上所述，本研究通過對清肺排毒湯聯合治療COVID-19的臨床療效研究進行分析，能夠有效改善患者臨床治療總有效率、CT好轉率、核酸轉陰時間、住院時間和不良反應發生率，對臨床治療有積極的參考意義。