左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療急性心力衰竭的臨床效果研究

周 波,于長青,閆慶凱,張 萍,羅文蘋△

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬璧山醫(yī)院/重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院：1.心血管內(nèi)科;2.藥劑科,重慶 402760)

心力衰竭是一種慢性和進行性臨床綜合征,是65歲以上人群住院的最常見原因之一[1]。慢性心力衰竭急性發(fā)作是導(dǎo)致心血管患者生活質(zhì)量明顯降低及死亡的主要原因,90 d再入院率和1年致死率達到10%～30%[2-3]。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)是一種小的內(nèi)源性心臟肽,可用于治療急性失代償性心力衰竭[4]。左西孟旦是一種鈣增敏劑和正性肌力劑,與多巴酚丁胺或安慰劑相比具有更大的生存益處[5]。由于目前研究rhBNP和左西孟旦組合是否會產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)研究較少[6],故作者選取本院2019年12月至2021年12月100例慢性心力衰竭急性發(fā)作患者納入研究,探討在常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上加用rhBNP聯(lián)合左西孟對慢性心力衰竭急性發(fā)作的療效和安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采取隨機單盲研究,選取2019年12月至2021年12月本院100例急性心力衰竭患者作為研究對象。患者隨機分入對照組、左西孟旦組、rhBNP組或聯(lián)合治療組,每組25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級為Ⅲ級或Ⅳ級;(2)N末端B型利鈉肽原(N terminal pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP)>1 800 pg/mL,經(jīng)24 h常規(guī)治療后仍出現(xiàn)以下1種或2種癥狀(①休息時呼吸困難和/或需要機械通氣治療;②非低血容量導(dǎo)致的少尿);(3)心力衰竭病史超過1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)<18歲患者、孕婦;(2)因限制性或肥厚型心肌病或未矯正的狹窄性瓣膜病導(dǎo)致心力衰竭;(3)過去14 d內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死;(4)隨機分組時存在心絞痛、持續(xù)性室上性心動過速(supraventricular tachycardia ,SVT)、心室顫動(ventricular fibrillation,VF)、2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯;(5)靜息心率超過120次/min、SBP<85 mmHg;(6)患有嚴(yán)重腎功能衰竭[血肌酐(serum creatinine, Scr)>450 μmol/L]、肝功能衰竭、心臟壓塞、成人呼吸窘迫綜合征或感染性休克。本研究已通過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬璧山醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 方法

患者進行基線評估,評估內(nèi)容包括病史、體格檢查、聯(lián)合用藥、原發(fā)疾病,進行超聲心動圖并采血檢測腎功能[Scr、腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)]、NT-proBNP水平。對照組給予常規(guī)藥物治療;左西孟旦組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用左西孟旦(齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20100043,規(guī)格5 mL∶12.5 mg),持續(xù)以0.1 μg·kg-1·min-1泵入,維持24 h;rhBNP組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用rhBNP(成都諾迪康生物制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字S20050033),開始時提供1.5 μg/kg的負(fù)荷劑量(如果SBP低于100 mmHg,則不給予負(fù)荷劑量),然后以0.01 μg·kg-1·min-1的劑量連續(xù)靜脈泵入72 h;聯(lián)合治療組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合左西孟旦和rhBNP,劑量及治療時間同左西孟旦組和rhBNP組。

1.3 效果評價

1.3.1主要終點情況

記錄治療后1、3、5、9 d的臨床效果(治療達到臨床有效的患者比例)。以NYHA分級改善情況來評估臨床效果,臨床有效判定標(biāo)準(zhǔn)為：與基線比較,有1個或多個級別NYHA分級的改善。療效判定標(biāo)準(zhǔn)為：顯效,患者癥狀和體征明顯改善,心力衰竭得到糾正,腦鈉肽水平恢復(fù)正常;有效,病情有所好轉(zhuǎn);無效,未達到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。治療后9 d及3、6個月隨訪患者死亡情況。治療后3、6個月內(nèi)再住院情況。治療后5、9 d及6個月隨訪6 min步行距離。

1.3.2次要終點情況

血清學(xué)指標(biāo)改善情況：基線和治療后5 d NT-proBNP水平和左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)的變化情況。不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括嚴(yán)重低血壓、SVT或VF,新發(fā)心房顫動和腎功能惡化。嚴(yán)重低血壓定義為癥狀性低血壓或無癥狀SBP下降超過10 mmHg。腎功能惡化的定義為Scr水平升高≥0.5 mg/dL或Scr水平在治療后5 d增加100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組基線情況比較

因患者退出及失訪、低血壓更改治療方案等原因,最終納入對照組23例,左西孟旦組22例,rhBNP組23例,聯(lián)合治療組22例。各組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 各組患者基線情況比較

2.2 各組主要終點情況比較

2.2.1各組NYHA分級改善情況比較

治療后1、3 d,聯(lián)合治療組NYHA分級改善情況優(yōu)于對照組、左西孟旦組和rhBNP組,左西孟旦組和rhBNP組NYHA分級改善情況優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);各時間點左西孟旦組和rhBNP組NYHA分級改善情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 各組NYHA分級改善情況比較[n(%)]

2.2.2各組死亡及再住院情況比較

各組治療后9 d,3、6個月隨訪死亡情況比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后3個月內(nèi)聯(lián)合治療組再住院率低于對照組,治療后6個月,聯(lián)合治療組再住院率低于其他3組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 各組死亡及再住院情況比較(n)

2.2.3各組6 min步行距離比較

治療后9 d,各組6 min步行距離均大于同組治療后5 d,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療后5、9 d,聯(lián)合治療組6 min步行距離均大于其他各組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 各組6 min步行距離比較

2.3 各組次要終點情況比較

2.3.1各組LVEF水平比較

治療前各組患者LVEF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后9 d,左西孟旦組、rhBNP組和聯(lián)合治療組患者LVEF水平均有提高,聯(lián)合治療組高于其他各組,左西孟旦組、rhBNP組LVEF水平高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但左西孟旦組、rhBNP組組間LVEF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 各組LVEF水平比較

2.3.2各組治療前后NT-proBNP及腎功能情況比較

治療后9 d,左西孟旦組、rhBNP組和聯(lián)合治療組患者NT-proBNP均降低,聯(lián)合治療組低于其他各組,左西孟旦組、rhBNP組NT-proBNP水平低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但左西孟旦組、rhBNP組組間NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后9 d,各組患者Scr水平均較治療前降低(P<0.05);治療后9 d,各組患者GFR水平均較治療前升高,rhBNP組和聯(lián)合治療組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表6。

表6 各組治療前后NT-proBNP及腎功能情況比較

2.3.3各組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

4組各項不良反應(yīng)發(fā)生情況比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表7。

表7 各組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

急性心力衰竭誘發(fā)的機體缺氧、內(nèi)毒素、微循環(huán)紊亂等可引起左心室泵血和舒張功能減低,會導(dǎo)致左心室功能不全,影響患者正常生活和工作[7]。急性心力衰竭的病理生理機制主要為左心室收縮和舒張功能障礙[8],神經(jīng)內(nèi)分泌激活,體液潴留及體液再分布[9-11]。臨床上常用的治療方法包括強心、利尿、擴張血管等[1,12]。心力衰竭急性加重期常伴低氧、電解質(zhì)代謝紊亂、對洋地黃敏感、安全性降低,嚴(yán)重中毒可致猝死[13]。因此,在應(yīng)用洋地黃時要非常慎重[14],而長期使用米力農(nóng)治療則會增加患者致死率[15]。

眾所周知,神經(jīng)內(nèi)分泌激活在急性心力衰竭中發(fā)揮重要作用,腦鈉肽是神經(jīng)內(nèi)分泌激活中的重要因素[16],其由心室肌細胞合成和分泌,可對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的縮血管作用,具有擴張血管、利尿、利鈉、抑制交感神經(jīng)活性等廣泛的心血管作用,是心力衰竭患者預(yù)后和進行危險分層的主要指標(biāo)[17-18],也是診斷鑒別診斷及判斷療效、指導(dǎo)治療的重要指標(biāo)。rhBNP是一種小分子內(nèi)源性心臟肽,可舒張冠狀動脈,減少心肌耗氧量,增強心肌舒張力,抑制RAAS激活[19]。有研究證明,rhBNP可以保護心臟免受損傷,抑制損傷后心臟重構(gòu)[20-21]。左西孟旦是一種鈣離子增敏劑,可增加心肌收縮力,增加心排血量,從而緩解心力衰竭癥狀[22]。與傳統(tǒng)正性肌力藥比較,左西孟旦不增加細胞內(nèi)鈣離子水平和心肌耗氧,也不影響心肌的舒張功能[23]。此外,左西孟旦還可激活血管平滑肌環(huán)磷酸腺苷敏感鉀離子通道,擴張外周靜脈,降低心臟前負(fù)荷,擴張冠狀動脈和外周血管[24-25]。左西孟旦和rhBNP均已用于臨床,但兩者是否會產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)尚缺少報道。

本研究結(jié)果顯示,治療后1、3 d,聯(lián)合治療組NYHA分級改善情況優(yōu)于其他各組(P<0.05);治療后5、9 d,聯(lián)合治療組6 min步行距離均長于其他各組(P<0.05);治療后9 d,聯(lián)合治療組左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)水平高于其他各組(P<0.05),聯(lián)合治療組N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平低于其他各組(P<0.05)。研究表明,rhBNP與降低前負(fù)荷、降低后負(fù)荷、降低肺血管阻力和增加心排血量有關(guān),rhBNP可能會導(dǎo)致左心室功能增強和尿量增加[26]。更多研究證實,左西孟旦可以改善心排血量、降低腦鈉肽水平和提高LVEF[27-28]。上述研究結(jié)果與本研究結(jié)果相似,左西孟旦組、rhBNP組比對照組更能降低NT-proBNP水平,而兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

治療后1、3 d,左西孟旦組、rhBNP組、聯(lián)合治療組NYHA分級改善情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05),而在治療后5 d僅有聯(lián)合治療組NYHA分級改善情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療后6個月內(nèi)聯(lián)合治療組再住院率低于對照組、左西孟旦組、rhBNP組。治療后5、9 d,聯(lián)合治療組6 min步行距離均大于其他各組,提示聯(lián)合治療可能在早期臨床療效上更具有優(yōu)勢。各組患者腎功能均無明顯惡化,部分腎功能甚至有所提高,提示無論是單藥治療還是聯(lián)合治療對患者腎臟功能無明顯影響。各組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),提示左西孟旦與rhBNP的聯(lián)合應(yīng)用并未增加不良反應(yīng)。

綜上所述,在急性心力衰竭患者中,左西孟旦聯(lián)合rhBNP治療能夠改善患者癥狀及心功能,提高患者LVEF水平,降低NT-proBNP水平,降低患者再住院概率,兩者協(xié)同使用具有一定優(yōu)勢,為優(yōu)化急性心力衰竭的臨床治療方案提供了新思路。但本研究仍存在樣本量較小、未對患者進行長期隨訪、藥物的長期療效未明確、NT-proBNP測量時間間隔較長、短期NT-proBNP變化未知等不存,有待后期開展進一步研究。