超低出生體重兒追趕生長(zhǎng)與神經(jīng)結(jié)局的研究

謝 洋，庾靜云，陳靄信，陳玲燕，賴雪芳，周玲芳，吳東明，郭濤波，李玉鳳

（東莞市婦幼保健院兒童保健科，廣東 東莞 523000）

（專業(yè)學(xué)組：廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)兒童保健學(xué)組）

超低出生體重兒（ELBW）即出生體重＜1000 g 的活產(chǎn)兒，國(guó)內(nèi)發(fā)生率0.1%。超低出生體重兒經(jīng)過積極的營(yíng)養(yǎng)支持及出院后的喂養(yǎng)干預(yù)和指導(dǎo)，多數(shù)的超低出生體重兒會(huì)在18 個(gè)月到2 歲內(nèi)完成追趕生長(zhǎng)，但是小于胎齡兒（SGA）及出生體重≤750 g 的超低出生體重兒可能更容易發(fā)生宮外發(fā)育遲緩[1]。超低出生體重兒遠(yuǎn)期不良神經(jīng)結(jié)局的發(fā)生率為19.6%，已有的研究認(rèn)為不良結(jié)局的主要危險(xiǎn)因素為孕周＜32 周﹑伴出生窒息﹑新生兒呼吸窘迫綜合征﹑顱內(nèi)出血以及使用有創(chuàng)機(jī)械通氣。既往多關(guān)注早產(chǎn)兒住院期間的營(yíng)養(yǎng)及并發(fā)癥情況，而忽視了出院后喂養(yǎng)，導(dǎo)致其生長(zhǎng)遲緩。超低出生體重兒神經(jīng)心理發(fā)育異常是多因素作用的結(jié)果：過早地離開母體，腦細(xì)胞增殖數(shù)量減少，腦重量相對(duì)降低，神經(jīng)系統(tǒng)成熟過程受阻，腦部結(jié)構(gòu)與功能尚不完善[2]。本研究依據(jù)早產(chǎn)兒保健服務(wù)指南對(duì)超低出生體重兒給予全面的系統(tǒng)管理，全面監(jiān)測(cè)其體格生長(zhǎng)﹑神經(jīng)心理發(fā)育情況，盡早發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育問題，進(jìn)行早期干預(yù)﹑治療和特殊教育，以促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育實(shí)現(xiàn)追趕生長(zhǎng)，改善其發(fā)育水平﹑減少大腦發(fā)育遲緩﹑嗜睡﹑驚厥問題的發(fā)生，改善神經(jīng)發(fā)育結(jié)局，為降低超低出生體重兒的不良神經(jīng)結(jié)局提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018 年1 月—2019 年12 月在東莞市婦幼保健院兒童保健高危兒管理專科就診的超低出生體重兒200 例。排除出生窒息﹑全身系統(tǒng)性疾病及遺傳代謝疾病﹑染色體病﹑手術(shù)外傷史﹑康復(fù)干預(yù)治療史患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生體重＜1000 g；（2）有完整的出生信息﹑家庭信息﹑住院信息采集；（3）簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病情未穩(wěn)定﹑自動(dòng)出院的高危新生兒；（2）出生窒息兒；（3）全身系統(tǒng)性疾病及遺傳代謝疾病；（4）染色體病；（5）手術(shù)外傷史；（6）康復(fù)治療史。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終選取了157例超低出生體重兒納入研究，依據(jù)胎齡與體重之間的關(guān)系分成SGA 組和非SGA 組。隨訪至矯正月齡24 個(gè)月時(shí)成功隨訪 147 例，其中男90 例﹑女57 例。SGA 組68 例﹑非SGA 組79 例。

1.2 研究方法

依據(jù)《早產(chǎn)兒保健服務(wù)指南》[3]對(duì)超低出生體重兒建立早產(chǎn)兒專案隨訪及早期干預(yù)。喂養(yǎng)方面：進(jìn)行強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)﹑強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的咨詢與指導(dǎo)，及時(shí)正確添加輔食及補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素；特殊教育方面：建議家長(zhǎng)回應(yīng)性撫養(yǎng)，強(qiáng)調(diào)全身檢查﹑體格檢查﹑神經(jīng)心理檢查及特殊檢查；早期干預(yù)﹑治療方面：根據(jù)神經(jīng)心理行為發(fā)育評(píng)估的結(jié)果進(jìn)行適度的視﹑聽﹑觸等感知覺刺激，豐富語(yǔ)言環(huán)境，創(chuàng)造主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的機(jī)會(huì)，安排適合其年齡特點(diǎn)的游戲活動(dòng)。分別在矯正胎齡40 周﹑矯正月齡1 個(gè)月﹑矯正月齡6 個(gè)月﹑矯正月齡12 個(gè)月﹑矯正月齡18 個(gè)月﹑矯正月齡24 個(gè)月時(shí)檢測(cè)其體重﹑身高﹑頭圍。在矯正月齡6 個(gè)月﹑矯正月齡12 個(gè)月﹑矯正月齡18 個(gè)月﹑矯正月齡24 個(gè)月時(shí)用兒童發(fā)育行為評(píng)估量表評(píng)估其發(fā)育商（DQ）。由兒童保健科﹑兒科﹑眼科﹑耳鼻喉科﹑康復(fù)科等多學(xué)科共同檢視其不良神經(jīng)結(jié)局，主要包括大腦發(fā)育遲緩﹑嗜睡﹑驚厥等異常。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

運(yùn)用軟件SPSS26.0 對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)處理，利用卡方檢驗(yàn)完成追趕生長(zhǎng)的神經(jīng)結(jié)局與未完成追趕生長(zhǎng)的神經(jīng)結(jié)局的比較；運(yùn)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)超低出生體重兒干預(yù)前后體重﹑身高﹑頭圍及發(fā)育水平的比較。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

以2006 世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）兒童體格發(fā)育評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為參考標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算年齡別體重Z 評(píng)分（weight for age Z-score，WAZ）﹑年齡別身長(zhǎng)Z 評(píng)分（length for age Z-score，HAZ）﹑身長(zhǎng)別體重Z評(píng)分（weight for length Z-score，WHZ）。

2 結(jié)果

2.1 SGA 組與非SGA 組兒童的體重比較

非SGA 組兒童在校正40 周﹑矯正1 個(gè)月﹑矯正6個(gè)月﹑矯正12 月和矯正18 月的體重比SGA 組要重，且有顯著差異。但隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，這種差異逐漸地縮小。在矯正月齡24 個(gè)月時(shí)兩組兒童在體重的比較上已經(jīng)無明顯差異（P＞0.05），詳情見表1。

表1 SGA 組與非SGA 組兒童的體重比較

2.2 SGA 組與非SGA 組兒童矯正24 個(gè)月時(shí)體重﹑身高﹑頭圍﹑DQ 值的比較

SGA 組與非SGA 組超低出生體重兒在矯正月齡24個(gè)月時(shí)年齡別體重﹑年齡別身高﹑年齡別頭圍相比都無明顯差異，但非SGA 組兒童的DQ 值比SGA 組兒童的DQ 值要低，且差異具有顯著性（P＜0.01）。與非SGA組相比超低出生體重兒在矯正月齡24 個(gè)月時(shí)年齡別體重﹑年齡別身高﹑年齡別頭圍及兒童發(fā)育行為評(píng)估量表DQ 值的結(jié)果，詳情見表2。

表2 SGA 組與非SGA 組兒童矯正月齡24 個(gè)月的體重、身高、頭圍、DQ 值比較

2.3 SGA 組與非SGA 組兒童的DQ 值比較

兩組患兒的發(fā)育商差距隨著年齡增大在不斷增大，直至矯正月齡24 個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出顯著差異（P＜0.01），詳情見表3。

表3 SGA 組與非SGA 組兒童DQ 值的比較

2.4 SGA 組與非SGA 組兒童的體格追趕完成度

SGA 組與非SGA 組早期（矯正月齡6 個(gè)月內(nèi)）的追趕完成存在明顯差異，SGA 組體格追趕較非SGA 組明顯落后。矯正至24 個(gè)月時(shí)兩組的體格追趕無明顯差異，追趕完成度在90%以上，詳情見表4。

表4 SGA 組與非SGA 組兒童體格追趕完成度的比較

2.5 追趕完成兒童與追趕未完成兒童的DQ 值比較

追趕完成兒童與追趕未完成兒童在DQ 值的增長(zhǎng)與神經(jīng)結(jié)局上都存在明顯差異，追趕完成好的其智能發(fā)育水平要高于追趕完成不良的患兒，且未完成追趕生長(zhǎng)的兒童其智能追趕明顯不足，詳情見表5。

表5 追趕完成兒童與追趕未完成組兒童的DQ 值比較

2.6 SGA 組與非SGA 組超低出生體重兒中追趕完成兒童與追趕未完成兒童的發(fā)育水平

SGA 組兒童追趕完成與追趕未完成對(duì)發(fā)育水平的影響無明顯差異（P＞0.05），但非SGA 組兒童追趕完成與追趕未完成對(duì)發(fā)育水平的影響有明顯差異（P＜0.05）。詳情見表6。

表6 SGA 組與非SGA 組兒童中追趕完成兒童與追趕未完成兒童發(fā)育水平的比較

2.7 追趕完成兒童與追趕未完成兒童神經(jīng)結(jié)局的比較

追趕完成兒童大腦發(fā)育遲緩﹑嗜睡﹑驚厥等神經(jīng)結(jié)局的發(fā)生情況低于追趕未完成兒童，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳情見表7。

表7 追趕完成兒童與追趕未完成兒童神經(jīng)結(jié)局的比較[n（%）]

3 討論

超低出生體重兒由于多器官和功能的不成熟，往往存在較高的傷殘率。降低傷殘的發(fā)生率快速地追趕上正常兒童是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。“追趕型生長(zhǎng)”又叫補(bǔ)償性生長(zhǎng)，指因病理因素導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩的兒童在去除這些因素后出現(xiàn)的生長(zhǎng)加速現(xiàn)象。追趕型生長(zhǎng)與神經(jīng)結(jié)局的關(guān)系顯著相關(guān)[4]，嬰兒期是出生后的第一個(gè)生長(zhǎng)快速期，此時(shí)對(duì)發(fā)育遲緩的及時(shí)處理對(duì)改善兒童預(yù)后有積極的作用。本研究也提示追趕完成兒童的智能發(fā)育水平和神經(jīng)結(jié)局都要優(yōu)于追趕未完成的患兒。但是多快才是最好的追趕時(shí)限？本研究將糾正月齡24 個(gè)月內(nèi)的追趕期分成了4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行研究，分別比較了各個(gè)時(shí)間點(diǎn)追趕生長(zhǎng)與神經(jīng)發(fā)育水平的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在糾正月齡12 個(gè)月及糾正月齡24 個(gè)月時(shí)最能體現(xiàn)追趕生長(zhǎng)的必要。Embleton ND 等[5]的一項(xiàng)從嬰兒期至青春期的早產(chǎn)兒研究提示，追趕生長(zhǎng)對(duì)智能發(fā)育的影響存在關(guān)鍵期，但在嬰兒早期快速的體重追趕對(duì)青春期的代謝狀態(tài)沒有影響。本研究也證實(shí)了體重追趕生長(zhǎng)是否完成對(duì)智力及神經(jīng)結(jié)局有顯著的影響。尤其是矯正月齡18個(gè)月后不能因?yàn)轶w格追趕完成等原因放松了對(duì)兒童智能發(fā)育的隨訪﹑干預(yù)。矯正月齡24 個(gè)月作為智力發(fā)育的關(guān)鍵期更應(yīng)該注重早產(chǎn)兒的智能發(fā)育，避免不良神經(jīng)結(jié)局出現(xiàn)。超早產(chǎn)兒最終神經(jīng)結(jié)局與體重的關(guān)系則需要像DOHaD 理論研究[6]一樣需要更長(zhǎng)時(shí)間的追蹤隨訪。

Raghuram 等[6]研究發(fā)現(xiàn)超早產(chǎn)兒頭圍增長(zhǎng)影響其智力發(fā)育，本研究中發(fā)現(xiàn)超早產(chǎn)兒頭圍與智力也存在相關(guān)性。早期頭圍增長(zhǎng)曲線與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育曲線曲率一致。Gusllec 等[7]發(fā)現(xiàn)追趕生長(zhǎng)失敗兒童的認(rèn)知障礙會(huì)增加。本研究中追趕完成兒童與追趕未完成兒童的發(fā)育商存在明顯差異，但追趕是否完成及追趕完成的程度與其宮內(nèi)發(fā)育是否遲緩無明顯相關(guān)。提示在遠(yuǎn)期神經(jīng)結(jié)局的影響上，關(guān)鍵期的體格發(fā)育是必要條件但可能非充分條件。

Sammallahti 等[8]的研究認(rèn)為，早期的營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化可以促進(jìn)超低出生體重兒神經(jīng)心理發(fā)育。超低出生體重兒的全國(guó)多中心研究如江蘇省NICU 母乳喂養(yǎng)質(zhì)量改進(jìn)臨床研究協(xié)作組[9]﹑新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房母乳質(zhì)量改進(jìn)臨床研究協(xié)作組﹑湖南省極低/超低出生體重兒抗生素使用多中心調(diào)查報(bào)告[10]也都提示，通過母乳喂養(yǎng)，強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的咨詢與指導(dǎo)，強(qiáng)化必需營(yíng)養(yǎng)素的補(bǔ)充，及時(shí)正確添加輔食，即使是小于胎齡的超低出生體重兒也能很好地實(shí)現(xiàn)追趕生長(zhǎng)，改善神經(jīng)結(jié)局。本研究依據(jù)《早產(chǎn)兒保健服務(wù)指南》對(duì)超早產(chǎn)兒出院后進(jìn)行隨訪及早期干預(yù)。喂養(yǎng)方面，進(jìn)行強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)﹑強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的咨詢與指導(dǎo)，及時(shí)正確添加輔食及補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素；特殊教育方面建議家長(zhǎng)回應(yīng)性撫養(yǎng)，強(qiáng)調(diào)全身檢查﹑體格檢查﹑神經(jīng)心理檢查及特殊檢查；早期干預(yù)及治療方面，根據(jù)神經(jīng)心理行為發(fā)育評(píng)估的結(jié)果進(jìn)行適度的視﹑聽﹑觸等感知覺刺激，豐富語(yǔ)言環(huán)境﹑創(chuàng)造主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的機(jī)會(huì)﹑安排適合年齡特點(diǎn)的游戲活動(dòng)。注重了超早產(chǎn)兒出院后的保健指導(dǎo)，為改善超早產(chǎn)兒預(yù)后提供了多維度的干預(yù)方式。

超低出生體重兒管理作為高危兒管理的難點(diǎn)和重點(diǎn)，一直是高危兒管理水平的體現(xiàn)，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《早產(chǎn)兒保健服務(wù)指南》是目前早產(chǎn)兒保健的圣經(jīng)，但由于缺乏超早產(chǎn)兒的相關(guān)干預(yù)數(shù)據(jù)。如何做好其營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充﹑早期干預(yù)﹑生長(zhǎng)發(fā)育﹑智力監(jiān)測(cè)﹑神經(jīng)心理監(jiān)測(cè)等方方面面的工作是廣大醫(yī)生和家長(zhǎng)比較困惑的問題。本研究通過隨訪超早產(chǎn)兒體格發(fā)育指標(biāo)中體重﹑身高﹑頭圍與智力指標(biāo)中兒童心智發(fā)展水平DQ 值之間的關(guān)系，為超早產(chǎn)兒恰當(dāng)?shù)脑缙谥委熀透深A(yù)提供了參考。由于超低出生體重兒胎齡間的差異小﹑樣本量不足等問題，本研究未能體現(xiàn)不同胎齡超低出生體重兒之間的神經(jīng)發(fā)育水平差異，后續(xù)應(yīng)當(dāng)考慮多中心研究﹑擴(kuò)大樣本量，考慮胎齡與智力之間的關(guān)系。