雙探針PET-CT在阿爾茨海默病中的臨床應(yīng)用價(jià)值

娜姿·伊力哈木 張奇洲 秦永德 李肖紅

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,新疆 烏魯木齊 830054)

2018年國(guó)際阿爾茨海默病(AD)協(xié)會(huì)(ADI)的最新報(bào)告指出,在2050年,全球癡呆人口將從2018年的5 000萬(wàn)增長(zhǎng)至1.52億人〔1〕。癡呆人口中,60%～80%為AD〔2〕。中國(guó)作為老齡化大國(guó),至2050年,AD患者將占全世界AD人口的近一半〔1〕,對(duì)AD早期診斷和干預(yù)成為世界醫(yī)學(xué)界的重要課題之一。AD典型的病理改變是:(1)細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成的老年斑(SP);(2)細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFTs);(3)大腦內(nèi)特定區(qū)域突觸丟失、炎癥改變及神經(jīng)細(xì)胞死亡〔3,4〕。主要臨床癥狀為從出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙,到逐漸喪失生活能力,最終出現(xiàn)精神行為異常。AD不僅降低生活能力,還會(huì)縮短壽命,在確診10年內(nèi)死亡〔5,6〕。AD在出現(xiàn)臨床癥狀前數(shù)十年就已發(fā)生病理改變,借助診斷技術(shù),可做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)。目前AD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為腦部尸檢,隨著2007年國(guó)際工作組織(IWG)首次提出了AD相關(guān)性生物標(biāo)志物,從而開(kāi)啟了臨床對(duì)AD的早識(shí)別、早診斷、早干預(yù)的三級(jí)預(yù)防體系,世界各國(guó)也采用此方法作為AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2018年美國(guó)國(guó)立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(NIA-AA)對(duì)AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中,提出并鞏固了生物標(biāo)志物與正電子發(fā)射型斷層顯像(PET)相結(jié)合在診斷中的作用,包括Aβ-PET、Tau-PET、氟脫氧葡萄糖(FDG)-PET〔7,8〕。正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)可用不同示蹤劑反映AD相關(guān)生物標(biāo)志物在腦部的分布狀態(tài),包括Aβ示蹤劑:11C-PiB、18F-氟貝他吡(AV45);Tau蛋白示蹤劑:18F-THK523、18F-AV1451;神經(jīng)變性或損傷示蹤劑:18F-FDG。18F-FDG為臨床廣泛應(yīng)用于AD檢查的示蹤劑,顯像技術(shù)及影像分析較為成熟;18F-AV45為近幾年廣泛用于國(guó)內(nèi)外臨床研究并進(jìn)行AD診斷的Aβ示蹤劑之一,在AD早期診斷的價(jià)值高于Tau蛋白示蹤劑,臨床應(yīng)用也優(yōu)于11C-PiB〔9,10〕。本研究探討18F-AV45聯(lián)合18F-FDG PET-CT在AD中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 回顧性納入2022年3～5月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院診斷為AD的患者(AD組)14例(男8例,女6例),年齡61～83歲及健康對(duì)照者(HC組)8例(男3例,女5例),年齡65～76歲。收集臨床基本資料及檢驗(yàn)資料,包括身高、體質(zhì)量、糖化血紅蛋白、空腹葡萄糖及血清鈣測(cè)定。均進(jìn)行簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(MMSE)量表及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)量表評(píng)分,MMSE量表評(píng)分≥26分、MoCA量表評(píng)分≥23分為認(rèn)知功能正常。均完善腦部磁共振成像(MRI),以除外腦部占位性病變。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)(K202102-11),PET-CT 檢查前受試者或家屬簽署知情同意書。

1.2設(shè)備與方法 AV45前體由北京師范大學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供;18F-FDG與18F-AV45均由新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科自行制備。PET-CT掃描儀來(lái)自GE公司Discovery型號(hào)。18F-FDG PET顯像:要求患者空腹4～6 h,糖尿病患者血糖水平<10 mmol/L,按3.70～5.55 MBq/kg 靜脈注射示蹤劑,40～60 min后進(jìn)行頭部掃描。18F-AV45 PET顯像:按3.70～5.55 MBq/kg靜脈注射示蹤劑,于30 min后進(jìn)行頭部掃描。兩種檢查間隔<7 d。

1.3影像分析 由兩位高級(jí)職稱的核醫(yī)學(xué)科診斷醫(yī)師,分別對(duì)18F-FDG及18F-AV45 PET-CT圖像,根據(jù)不同顯像劑的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)、標(biāo)準(zhǔn)攝取分?jǐn)?shù)比值(SUVR)、CT及PET特征進(jìn)行視覺(jué)及半定量分析,并給出診斷意見(jiàn),當(dāng)意見(jiàn)不一致時(shí),由第3位高年資醫(yī)師或小組共同討論后,給出診斷意見(jiàn)。18F-FDG PET顯像陰性標(biāo)準(zhǔn):大腦灰質(zhì)放射性分布均勻?qū)ΨQ,明顯高于腦白質(zhì)攝取。陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn):一個(gè)或多個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)放射性分布稀疏減低或增高濃聚。18F-AV45 PET顯像陰性標(biāo)準(zhǔn):腦白質(zhì)放射性分布高于腦灰質(zhì),灰白質(zhì)對(duì)比清晰。陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn):一個(gè)或多個(gè)腦區(qū)腦灰質(zhì)放射性分布增高,等或高于腦白質(zhì)。半定量法:在7個(gè)腦區(qū)(分別為額葉、頂葉、顳葉、楔前葉、后扣帶回、枕葉、小腦)測(cè)量SUVmax,以小腦為參考,計(jì)算出SUVR值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)性分析,采用受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)估不同示蹤劑的診斷價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組空腹葡萄糖、三酰甘油(TG)水平及MMSE、MoCA評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖化血紅蛋白、血清鈣離子、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2基線資料Pearson相關(guān)性分析與Logistic單因素分析 AD與空腹葡萄糖水平、TG呈明顯正相關(guān)(r=0.430、0.425,P=0.046、0.049),與MMSE、MoCA評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.779、-0.848,均P<0.001)。 以是否為AD為因變量,存在相關(guān)的空腹葡萄糖水平、TG、MMSE與MoCA評(píng)分為自變量,Logistic單因素分析顯示以上指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.3圖像分析18F-FDG:AD組在各腦區(qū)均可見(jiàn)放射性分布不同程度減低,其中額葉AD組陽(yáng)性例數(shù)/AD組總例數(shù)(兩組總陽(yáng)性例數(shù)/兩組總例數(shù))為13/14(15/22)例,頂葉10/14(10/22)例,楔前葉5/14(5/22)例,后扣帶回7/14(7/22)例,顳葉10/14(12/22)例,枕葉8/14(8/22)例。臨床診斷重度AD則顯示為全腦FDG代謝彌漫性減低,包括基底節(jié),18F-AV45:AD組在各腦區(qū)腦灰質(zhì)見(jiàn)不同程度的放射性分布增高,其中額葉12/14(13/22),頂葉12/14(13/22),楔前葉12/14(12/22),后扣帶回10/14(10/22),顳葉10/14(10/22),枕葉13/14(13/22),見(jiàn)圖1。

2.418F-FDG與18F-AV45 SUVR值比較及診斷價(jià)值18F-FDG PET顯像中兩組間SUVR值在額葉、頂葉、楔前葉、后扣帶回、顳葉及枕葉有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),在基底節(jié)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。在各腦區(qū)的臨界值分別為:額葉(SUVR<1.11)、頂葉(SUVR<0.93)、楔前葉(SUVR<0.82)、后扣帶回(SUVR<0.89)、顳葉(SUVR<1.06)及枕葉(SUVR<1.00)。額葉、頂葉及顳葉的曲線下面積(AUC)均大于0.85(P<0.001),有很好的鑒別診斷價(jià)值。各腦區(qū)SUVR值聯(lián)合診斷AD有很好的診斷價(jià)值(AUC為0.946,95%CI:0.640～1.038,P<0.001)。18F-AV45 PET顯像中兩組間SUVR值在額葉、頂葉、楔前葉、后扣帶回、顳葉、枕葉及基底節(jié)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。在各腦區(qū)的臨界值分別為:額葉(SUVR>1.02)、頂葉(SUVR>1.13)、楔前葉(SUVR>0.92)、后扣帶回(SUVR>1.03)、顳葉(SUVR>1.01)、枕葉(SUVR>1.03)及基底節(jié)(SUVR>0.98)。頂葉、顳葉及楔前葉的AUC均大于0.90(P<0.001),有很好的鑒別診斷價(jià)值。各腦區(qū)SUVR值聯(lián)合診斷AD的AUC最大(AUC為0.958,95%CI:0.887～1.000,P<0.001)。AD組18F-FDG 在各腦區(qū)的SUVR值與18F-AV45在各腦區(qū)的SUVR值無(wú)相關(guān)性(均P>0.05)。見(jiàn)表3。

圖1 兩組腦部18F-FPG、18F-AV45顯像

表2 兩組各腦區(qū)18F-FDG、18F-AV45 SUVR值比較

表3 18F-AV45與18F-FDG各腦區(qū)相關(guān)性(r/P值)

3 討 論

AD是較為常見(jiàn)的與年齡相關(guān)性退行性疾病,而隨著年齡增長(zhǎng)及新陳代謝減慢,身體各項(xiàng)代謝將出現(xiàn)不同程度的紊亂。林丹等〔11〕、呂曉靜等〔12〕研究顯示,糖代謝與脂代謝異常可加重認(rèn)知障礙,TG水平增高可增加神經(jīng)細(xì)胞退行性改變,進(jìn)而增加Aβ沉積;血糖水平增高可加速NFTs,導(dǎo)致AD發(fā)生。本研究結(jié)果與上述研究一致。

糖化血紅蛋白反映8～12 w平均血糖水平,本研究中雖然兩組間糖化血紅蛋白值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但是AD組高于HC組,也間接反映AD組糖代謝功能的降低更為顯著。故糖代謝異常人群,尤其是糖尿病患者需對(duì)AD提高警惕。

AD患者中血液脂質(zhì)含量增加將會(huì)促進(jìn)病情進(jìn)展,包括促進(jìn)大腦Aβ斑塊形成及海馬與內(nèi)嗅皮層萎縮〔13〕。TC、TG、LDL-C水平增高和HDL-C水平降低,會(huì)增加AD患者中Aβ斑塊沉積,而HDL-C水平增高則是AD的保護(hù)因素〔14〕。本研究結(jié)果與上述研究一致。 AD組血脂水平增高,將加速病情的進(jìn)一步惡化;而健康人群血脂增高,將會(huì)帶來(lái)相關(guān)的并發(fā)癥,包括心腦血管病等,也會(huì)間接影響認(rèn)知水平,促進(jìn)AD相關(guān)病理標(biāo)志物出現(xiàn)。若早期對(duì)高血脂進(jìn)行干預(yù),并調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)、工作生活模式,將會(huì)避免或延緩AD發(fā)生。

BMI與LDL-C是AD的影響因素〔15,16〕,但本研究?jī)烧咴诮M間對(duì)比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,考慮與樣本量低有關(guān)。國(guó)外研究顯示,AD的診斷應(yīng)限于生物標(biāo)志物呈陽(yáng)性并伴有特定AD表型的患者,而生物標(biāo)志物呈陽(yáng)性的認(rèn)知無(wú)障礙者應(yīng)僅被視為有發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)〔17〕。

18F-FDG在AD中的早期表現(xiàn)包含在楔前葉、后扣帶回及頂葉的不對(duì)稱性減低,逐步在雙側(cè)頂顳葉呈對(duì)稱性稀疏減低,進(jìn)展累及雙側(cè)額葉。18F-AV45在大腦灰質(zhì)的攝取主要在顳葉、枕葉、額葉、頂葉、后扣帶回及楔前葉,其中楔前葉的特異度高,枕葉的攝取增高與臨床晚期AD有相關(guān)性〔18,19〕。本研究發(fā)現(xiàn),18F-FDG SUVR值在額、頂、顳葉有較高的診斷價(jià)值;18F-AV45 SUVR值在頂、顳葉及楔前葉有很好的診斷價(jià)值。18F-AV45在13例表現(xiàn)為枕葉放射性攝取增高,根據(jù)MMSE評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),臨床分期與18F-AV45攝取不符,可能原因有:(1)臨床分期存在偏差。與診斷醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)及水平;醫(yī)患溝通的技巧;早中期患者為間歇性發(fā)病,不同時(shí)期的檢測(cè)結(jié)果不同有關(guān)。(2)輕度及中度AD患者,18F-AV45在枕葉的攝取增高,可能預(yù)示著病情將在較短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展為重度。(3)18F-AV45在枕葉的攝取增高,不是重度AD所特有表現(xiàn),輕中度也可表現(xiàn)為放射性攝取增高。

兩種放射性藥物之間的相關(guān)性研究存在爭(zhēng)議。Ottoy等〔20〕認(rèn)為,兩者之間存在相關(guān)性,Jing等〔21〕認(rèn)為兩者之間無(wú)相關(guān)性。本研究結(jié)果符合后者研究?jī)?nèi)容。兩種示蹤劑代謝路徑與成像方式各不相同,對(duì)AD的診斷途徑不同,兩者可相輔相成,但不可替代。18F-FDG是判定腦部葡萄糖代謝較為靈敏的示蹤劑,其在AD腦部的分布特征,被廣泛應(yīng)用于臨床診斷及分期的判定;18F-AV45,可用于體外觀察Aβ沉積,對(duì)AD早期診斷具有較高的意義。聯(lián)合兩種分子探針,在AD早期診斷具有較高的價(jià)值。