遲發型遺傳性血栓性血小板減少性紫癜1例

方瑋玥，姚榮欣

溫州醫科大學附屬第二醫院 血液科，浙江 溫州 325027

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）是由血管性血友病因子裂解蛋白酶（A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13, ADAMTS13）活性缺乏導致微血管血栓形成，從而引起溶血性貧血、血小板減少、發熱、心腦腎等臟器功能障礙的一類血栓性微血管病變。根據不同的ADAMTS13缺乏機制，將TTP分為遺傳性TTP（cTTP）及獲得性TTP（iTTP）兩種[1]。大部分cTTP患者從兒童期開始起病，少部分直到成年才發病，中老年發病的cTTP更為少見[2]。溫州醫科大學附屬第二醫院血液科收治了1例老年發病的cTTP患者，現報告如下。

1 病例資料

患者，男，73歲，因“神志改變伴皮膚黃染1個月”于2022年5月21日入院。患者1個月前開始出現神志改變，表現為反應遲鈍、嗜睡，伴皮膚眼白發黃，未予處理，后皮膚黃染程度加重，尿色加深，遂至我院就診。急診血常規：白細胞計數5.41×109/L， 嗜中性粒細胞比率0.687，血紅蛋白91 g/L（↓），血小板計數23×109/L（↓）；血生化：總膽紅素108.7 μmol/L（↑），間接膽紅素101.4 μmol/L（↑），肌酐110.5 μmol/L（↑）；以“溶血性貧血，血小板減少，高膽紅素腦病可能”收住我科。既往史：1型糖尿病，慢性腎功能不全，2019年起多次腦梗死病史（遺留口齒不清），父母非近親婚配。發現血小板減少8年，曾有輸血小板史，2018年至我院完善骨髓常規提示骨髓巨核細胞產板功能欠佳，考慮免疫性血小板減少癥。2021年4月因“黃疸伴血小板減少”入院，再次復查骨髓穿刺提示產板巨核細胞少見，考慮Evans綜合征。

入院查體：體溫37.6 ℃，脈搏100次/min，呼吸19次/min，血壓150/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）， 嗜睡，反應遲鈍，口齒含糊，對答部分切題，雙側瞳孔大小正常，對光反射稍遲鈍，皮膚鞏膜黃染，右眼瞼可見瘀斑，淺表淋巴結未及腫大，心肺聽診無殊，腹軟，無壓痛反跳痛，肝脾肋下未觸及，四肢可見活動，病理征未引出。入科后輔助檢查血常規：白細胞計數4.31×109/L，血紅蛋白76 g/L（↓），血小板15× 109/L（↓），網織紅細胞計數123×109/L （↑）；外周血涂片提示易見紅細胞碎片；CRP 9.17 mg/L；血生化：直接膽紅素7.6 μmol/L（↑），間接膽紅素94.2 μmol/L（↑），血肌酐121.6 μmol/L （↑），乳酸脫氫酶666 U/L（↑）；Coombs試驗陰性；凝血常規均正常；抗磷脂抗體及狼瘡抗凝物均正 常；自身免疫系列抗核抗體弱陽性，其他未見異常；CEA 7.59 ng/mL（↑），神經元特異性烯醇化酶 17.8 ng/mL（↑），細胞角蛋白19片段3.87 ng/mL（↑），其余腫瘤標志物在正常范圍；頭顱MR提示左側頂葉側腦室旁、小腦蚓部及左側小腦新發腔梗灶。

患者入院后予地塞米松針10 mg qd靜滴免疫抑制治療。2022年5月27日回報ADAMTS13活性＜1%（frets-vwf73法，參考值70%～120%），檢測到抑制物滴度0.89 BU（參考值0～0.6 BU），考慮為iTTP，立即轉至重癥監護室行血漿置換。于5 月28 日行1 870 mL的血漿置換，5月29日輸注新鮮冰凍血漿140 mL后，繼續予地塞米松針10 mg qd靜滴。5月30日復查血常規血小板恢復至117×109/L。遂轉回我科，復查血小板185×109/L，乳酸脫氫酶353 U/L，復查ADAMTS13活性為17.3%，抑制物滴度＜0.6 BU，考慮病情好轉于6月6日出院。出院后予地塞米松片10.5 mg qm口服。

出院后患者定期隨訪。2022年6月23日門診復查血小板為23×109/L（↓），于6月24日再次住院。入院后查血常規白細胞計數9.31×109/L，血紅蛋白95 g/L（↓），血小板29×109/L（↓）；血生化：直接膽紅素7.6 μmol/L（↑），間接膽紅素27.6 μmol/L （↑），乳酸脫氫酶559 U/L（↑）。送檢TTP基因，并于6月25日予利妥昔單抗700 mg免疫抑制治療。 6月29日復查血小板為17×109/L（↓），再次轉重癥醫學科行血漿置換（6月30日1 970 mL，7月2日1 490 mL，7月5日2 050 mL）。7月7日復查血常規血小板為173×109/L，乳酸脫氫酶269 U/L，遂轉我科。7月8日再次予700 mg利妥昔單抗針治療。7月10日患者出現肺部感染，予暫停利妥昔單抗針治療，后因感染反復先后予多種抗生素抗感染，期間血小板降至56×109/L（↓）。7月21日患者基因檢測回報為chr9：136321272 c.3650T＞C純合錯義變異，診斷為cTTP，于7月22日開始多次輸注新鮮冰凍血漿（7月22日450 mL，7月31日360 mL，8月2日260 mL，8月13日570 mL），血小板恢復至85×109/L，8月16日出院。出院后患者根據血小板變化情況定期輸注新鮮冰凍血漿，輸注后血小板均有恢復。末次至本院輸注時間為2023年2月，末次血小板為120×109/L。 2023年3月5日患者因重癥肺炎死亡。

2 討論

TTP是一種少見的、嚴重的微血管血栓性疾病，大部分患者發病急驟，少部分患者隱匿起病。該疾病典型的臨床表現包括：血小板減少相關性出血、溶血性貧血、神經精神癥狀、腎臟損害及發熱，被稱為“五聯征”[3]。臨床上以五聯征為表現發病的患者相對少見，且部分患者的臨床癥狀非同時出現，因此容易與免疫性血小板減少性紫癜、Evans綜合征等疾病混淆[4]。

根據發病機制TTP被分為cTTP和iTTP。絕大部分患者為iTTP，可繼發于腫瘤、感染、自身免疫性疾病等。cTTP發生率在TTP中占5%[1]，發病高峰包括新生兒期和妊娠期，極少數患者中老年發病[4]。 2011年日本報道了43例cTTP，其中15歲以下發病的患者男女比例大致一致，15～45 歲期間發病的15 例患者均為女性，9 例與妊娠相關，45 歲以上發病的患者為3 例男性[5]。C3178T錯義突變能夠導致ADAMTS13第1 060位的色氨酸被精氨酸取代（p.R1060W），CAMILLERI等[6]研究顯示，在一組成人發病的cTTP中C3178T突變占比大于11%，且未在兒童發病的cTTP中發現，因此認為該突變可能是成人遲發型cTTP的發病因素。在此類患者中，ADAMTS13活性的缺失不足以引起TTP的急性發作，仍需妊娠、抗ADAMTS13抗體或其他未知因素驅動誘導TTP發生。此外，有研究[7]提出，機體可能僅需少量的ADAMTSl3便足以裂解超大血管性血友病因子（ULVWF），當機體受到外界環境因素的刺激，引起血管內皮細胞損傷，釋放出大量的UL-VWF時，機體內的ADAMTSl3就無法完全裂解UL-VWF，導致微血栓形成，這或許是某些cTTP患者直到成年才發病的原因。

本例患者首次檢測ADAMTS13活性＜1%，且抑制物（特異性以及非特異性抗體）滴度0.89 BU，血漿置換及輸新鮮冰凍血漿后患者ADAMTS13活性恢復至大于10%，抑制物滴度＜0.6 BU，當時曾診斷為iTTP，由于患者TTP反復發作，后完善基因檢測，證實患者存在c.3650T＞C純合突變，且該患者后續予以輸注新鮮冰凍血漿后血小板即可恢復，綜合考慮后最終診斷為遲發型cTTP，抑制物滴度升高需考慮存在假陽性可能。2023年有研究對5例cTTP進行臨床分析，其中2例也曾檢出AMDAMTS13自身抗體陽性，后經復測驗證為陰性[8]。此外，在體外試驗中，血清血紅蛋白對ADAMTS13活性有抑制作用，TTP急性發作時嚴重溶血可能導致ADAMTS13抑制物檢測假陽性結果[9]。因此僅靠抑制物檢測診斷iTTP仍需謹 慎，還需結合患者基因以及臨床反應等綜合判斷，對于cTTP患者即使在緩解期ADAMTS13仍持續偏低，而iTTP患者ADAMTS13水平在緩解期能夠得以恢復。

本例患者二代測序基因檢測結果提示為c.3650T＞C純合突變，該突變是指ADAMTS13基因編碼區第3 650號核苷酸由胸腺嘧啶變異為胞嘧啶，導致第1 217號氨基酸由異亮氨酸變為蘇氨酸。2019年浙江大學醫學院附屬兒童醫院報道了1 例出生 2 d發病的cTTP患兒，經基因檢查明確為ADAMTS13基因c.3650T＞C（p.I1217T）純合突變，cTTP診斷明確，后經血漿置換及換血后病情好轉[10]。PARK等[11]報道1例在一條等位基因上c.330+1G＞A的剪接突變和另一條等位基因上的c.3650T＞C錯義突變的雜合子突變導致cTTP并發煙霧病。MISE等[12]報道1例長期隨訪的cTTP患者，基因檢測提示為雜合子突變，包括從父親處獲得的c.T3650C錯義突變及從母親處獲得的c.G2723A錯義突變。

cTTP主要的治療手段是血漿輸注。此外，關于重組ADAMTS13的臨床研究正在進行中。BAX930是一種人重組AMADTS13蛋白，多中心一期研究對BAX930在15例cTTP患者中的應用進行了分析，結果表明BAX930在體內具有藥效學活性，且藥代動力學特征與血漿輸注相當[13]。BAX930的三期前瞻隨機開放性研究（NCT03393975）預計在2023年11月初步完成，該研究共納入了57例cTTP患者，旨在觀察BAX930的預防及治療作用。

目前對于cTTP的機制還有許多未解之謎。由于cTTP發生率不高，癥狀不典型，常規實驗室檢測特異性低，ADAMTS13活性、抑制物及基因的檢測未廣泛開展，導致部分患者診療延誤。因此如何及時而準確地識別此類患者仍是臨床工作的難點。