基于心率變異性分析的中醫防治冠狀動脈粥樣硬化性心臟病近十年研究進展

周心怡 王子涵 陸美杉 李彥丕 李琳 黃力 鹿小燕

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱“冠心病”)作為全球致死率最高的心血管系統疾病,與惡性心血管事件發生率密切相關,其發病率與死亡率呈逐年上升趨勢[1]。冠心病形成的主要病理過程為冠狀動脈粥樣硬化,硬化后斑塊形成可使管腔逐漸狹窄、痙攣和阻塞,導致心肌缺血缺氧甚至壞死,研究證明斑塊內出血是心血管事件發生的重要危險因素[2]。機體自主神經系統的交感與副交感神經共同調節心臟的起搏和傳導,維持心電活動的動態穩定[3]。而交感神經系統過度激活或副交感神經張力降低會促進動脈粥樣硬化、破壞心臟起搏與傳導平衡[4],是冠心病形成機制之一。目前,心率變異性是最常用于檢測心臟自主神經病變的指標,具有無創、操作簡便等諸多優點。心率變異性的降低被證實可作為全因死亡和惡性心血管事件發生強有力的預測因素[5],常用于冠心病患者的危險分層與療效評估。臨床上治療冠心病多使用抗血小板藥、硝酸酯類藥、介入手術等藥物和方法,但存在一定的局限性與臨床不良反應[6]。近年來,中醫藥在特異性治療冠心病方面取得較好療效,現就近十年中醫藥干預冠心病患者并以心率變異性為分析及評價指標的研究進行綜述,以期為冠心病患者的中醫研究和治療提供參考。

1 心率變異性分析在冠心病相關研究中的廣泛應用

1.1 心率變異性定義及分析方法研究

心率變異性反映心臟兩次連續跳動之間的生理變化。1987年首次提出心率變異性降低可預測急性心肌梗死后的生存率和死亡率[7]。心臟監測外來刺激并對其作出快速反應以適應環境變化的能力取決于負責調節心臟活動的自主神經系統。心率變異性可總體評估自主神經功能和心臟健康[8],是研究交感和副交感神經功能的定量指標。

目前分析心率變異性主要有線性和非線性兩種測量方法。線性測量法包括時域和頻域測量法,測量心率波動的總體幅度。最廣泛使用的是時域分析法,指南中常用參數為特定時間段內正常相鄰的竇性RR間期的標準差(standard diviation of NN intervals,SDNN)。SDNN意義與記錄時長相關,如超短期(<5分鐘)的SDNN與呼吸成分關系密切,長期則主要反映心率變異性的低頻成分[9]。此外還有特定時間段內連續5分鐘相鄰竇性RR間期標準差的均值(the average of the SDNN for each 50-s segment,SDNNI)、連續RR間期差值的均方根(root mean square of successive differences,RMSSD)、連續RR間期差值>50 ms心搏數的百分比(percentage of normal RR intervals withduration,PNN50)、特定時間段內連續5分鐘正常RR間期平均值的標準差(standarddeviation of mean NN interals calculated over short periods,SDANN)等。目前,研究人員在探索更為穩定的指標,有神經網絡的變異系數、四分位間距等。時域分析法計算較簡易,意義清晰直觀[10]。

頻域分析法的技術要求較時域分析更復雜,很大程度上取決于測量的條件。通常采用快速傅里葉變換算法或自回歸模型,后者具有更好的頻譜分析率,即使記錄時間很短,也能提供準確可靠的頻譜分析。因此,記錄短期心率變異性多采用頻域分析法,且時間越短受環境等因素的影響越小,故常使用超短期時間段記錄分析[11]。頻域分析法將靜止時的頻率以0.04 Hz、0.15 Hz和0.4 Hz為界值[12],劃分為超低頻(ultra low,ULF)、極低頻(very low-frequency,VLF)、低頻(low-frequency power,LF)和高頻(high-frequency power,HF)四個譜帶,計算這些譜帶中的功率。LF/HF的值多用來表示迷走—交感神經的相互關系與平衡性,目前的經驗證據表明,LF和LF/HF均主要由迷走神經控制[13]。頻域分析的優點是可以研究特定頻率的震蕩,能更好的反映交感與副交感神經之間的關系。

當出現心率變異性線性值極低的情況如劇烈運動、心力衰竭等,或交感與副交感神經共同激活和無意義的瞬時變化時,便可采用非線性方法,它能更好地解釋人體心率變異性看似簡單無序實則規律的混沌現象[14-15]。非線性方法主要有散點圖法、近似熵樣本熵等。有研究發現,冠心病患者心率變異性的Lorenz-RR間期散點圖指標異常檢出率明顯高于時域指標,可為臨床提供更敏感、可靠的診斷依據[15]。為顯示真實的心率調節,非線性方法尚在不斷完善中,如將RR 間期轉化為短的3拍模式,但由于缺乏再生產性,臨床應用較少。

1.2 心率變異性與冠心病潛在關聯機制

生理情況下,自主神經系統的兩個外圍分支,交感神經和副交感神經,通過G蛋白偶聯受體協同自主地調節竇房結細胞的內在活動,維持心電活動的穩定性和平衡性,該功能通常由心率變異性反映。迷走神經是副交感神經系統的主要分支,其下行纖維起源于延髓的模糊核、迷走神經背核,心臟的節后纖維支配竇房結、房室結、冠狀動脈和心房肌細胞[16],對心律進行持續的調節。副交感神經的激活導致乙酰膽堿的釋放,延長RR間期,減緩心率并增加心率變異性。相反,交感神經激活促進兒茶酚胺的分泌,加快心率和心輸出量且降低心率變異性。

動脈粥樣硬化是公認的心血管獨立危險因素,也是心血管事件的中間終點[17]。從血管內皮功能障礙到急性動脈粥樣硬化性血栓栓塞,慢性低度全身炎癥幾乎參與病程的所有階段。炎癥反射是機體抵抗感染的主要防御手段,但過度炎癥可能導致組織損傷、動脈功能結構的改變[18]。動脈中的炎癥反應可由體液和理化因素引發,神經系統和免疫系統雙向影響其發生發展。多項研究證明,自主神經功能長期失衡可導致兒茶酚胺水平增加,刺激各類免疫細胞如中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的增殖聚集,從而誘發炎癥反應,進而引起血管壁脂蛋白積聚、血管急劇收縮與重構[19],推動冠狀動脈的損傷及硬化。同樣,自主神經還參與炎癥的反射調節,核心生理途徑為膽堿能抗炎途徑,其通過反射性監測炎癥,抑制促炎細胞因子合成,起到快速抗炎效果。迷走神經介導的心率變異性指標與膽堿能抗炎途徑降低炎癥水平相關聯[20]。Von K?nel R等[17]觀察862名冠心病患者發現,其心率變異性與全身炎癥標志物C反應蛋白、白細胞介素-6和纖維蛋白原之間呈顯著的負相關性,表明自主神經系統調節受損與全身炎癥水平的增加有關?？傮w而言,迷走神經在調節和控制炎癥反應中極為重要,交感神經激活占主導地位或迷走神經張力的降低可能是冠心病形成過程中的潛在機制[21]。

自主神經病變多與血管功能病變同時進行。冠脈管腔狹窄繼發心肌缺血壞死后,心肌會刺激心壁的化學和機械感受器,使交感神經應激增強,降低心率變異性[22]。自主神經末梢也會出現細胞變性,同時壞死物質吸收過程中易受到炎癥刺激[23],導致心臟自主神經功能紊亂,增加了惡性心血管事件發生的可能性。由此可見,炎癥與自主神經病變之間常常形成惡性循環,互為因果。但作為代償,迷走神經會誘導血管活性腸肽的分泌增加來抵消交感神經反應,使血管舒張,進而增加冠狀動脈血流量[16]。

1.3 心率變異性分析在冠心病臨床研究中的應用價值

近年來,心率變異性已成為包括冠心病在內的多種心血管疾病臨床評估的電生理指標。多項國內外研究均表明心率變異性降低可誘發心源性猝死等不良事件,與穩定性心絞痛、心力衰竭、心房顫動的預后密切相關。

多項臨床研究提示低心率變異性是冠心病血管病變與預后的獨立預測因素。臨床上,在確診前僅有50%冠心病患者的影像學上發現明顯血管狹窄。Kotecha D等[21]對470名未明確病史的患者進行研究,發現患有阻塞性冠狀動脈疾病的病人,無論造影顯示冠脈狹窄程度的多少,LF小于250 ms,超短期心率變異性值均明顯減少。Goldenberg I等[24]進行的一項前瞻性研究對1 043名冠心病患者進行心肌缺血篩查,發現低心率變異性對心肌缺血的陰性預測值高達97%,且四極心率變異性參數DxDy值為2.6是檢測心肌缺血的最佳界值。一項薈萃分析研究表明,與SDNN<70 ms相比,SDNN>70 ms的心肌梗死患者在未來3年內死亡率幾乎增加了4倍[25]。Medenwald D等[26]對1 671名受試者平均進行長達8.8年的隨訪,發現高度炎癥的受試者心率變異性均值較低而N端-B型鈉尿肽前體水平較高,且HF是與死亡率關系最密切的心率變異性參數。另外,心率變異性被證實與冠狀動脈功能學有一定的相關性,是冠脈疾病的重要檢測技術,可用于冠心病的風險分層。一項納入129例新發不穩定性心絞痛患者的研究發現,LF與患者功能性心肌缺血獨立相關,且聯合GS評分與臨床危險因素共同建立的預測模型,能顯著增加對靶血管冠狀動脈功能學的評估能力[27],并減少不必要的有創血管造影檢查。

不僅如此,研究還表明心率變異性也是臨床上評估糖尿病相關心臟自主神經病變等微血管疾病的最有效可靠的參數之一。近年來,心臟自主神經病變在糖尿病前期人群的發生率呈指數上升,患病率在9%～39%[28]。Hadad Rakin等[29]分析633名社區居民的心率變異性發現,在糖尿病前期和2型糖尿病人群中,PNN50和RMSSD與糖化血紅蛋白水平呈顯著負相關。2型糖尿病相關的自主神經病變會破壞心血管的自主神經纖維,甚至誘發無痛性心肌梗死和心源性猝死[30]。由此可見,心率變異性對于早期診斷心臟相關自主神經病變,預防心血管事件的發生具有重要意義[31]。

1.4 中醫層面對心率變異性指標的認識

從中醫角度而言,交感神經功能主動、興奮,亢進時表現為心率增快、煩躁、面赤、脈數等,對應中醫理論體系中的“陽”及“熱證”;副交感神經功能主靜、抑制,張力增高時可表現為心率降低、倦怠、面色蒼白、肢冷汗出、脈緩等,對應“陰”及“寒證”。自主神經的協同拮抗作用為陰陽中對立制約、交感互藏、互根互用的思想?！瓣幤疥柮亍钡膭討B平衡狀態為中醫從自主神經功能角度治療冠心病的基本目標。有研究通過分析30例健康受試者的48小時心率變異性,發現夜間SDNN、SDNNI、PNN50、HF均高于日間,LF/HF指標相反,此研究進一步證實交感與副交感神經之間的晝夜陰陽屬性[32]。

心率變異性指標在冠心病不同中醫證型中也有其特異性和代表性。時域指標中PNN50為“陰”,SDNN、SDNNI為“陽”[32];頻域指標中HF為“陰”,LF、LF/HF為“陽”。齊連芬等[33]對150例冠心病患者進行年齡、虛實證分組研究其心率變異性的差異,結果發現SDNN、RMSSD、LF、HF均與年齡增長均呈負相關,對LF、HF的影響強度為年齡>證候,RMSSD剛好相反,且上述指標大小表現為實證組>虛實夾雜組>虛證組?！端貑枴り庩枒蟠笳撈返谖逖?“年四十,而陰氣自半也,起居衰矣?！标帤馑p在此可解釋為冠心病患者年老后以副交感神經功能下降更顯著為特點。由此提示年齡越大,正虛不足以抗邪時,自主神經功能下降,心臟的自我調控能力受損,則心率變異性一定程度上具有提示人體正氣存亡的作用。

2 心率變異性分析與炎癥反應的相關中醫研究

炎癥反應過度與自主神經系統損傷關系密切。近年基礎研究表明,部分中藥及中成藥能通過抑制炎癥反應減輕自主神經紊亂。章晶晶等[35]發現代謝綜合征大鼠左房組織的白細胞介素-6、白細胞介素-1β、成長相關蛋白-43、NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3、腫瘤壞死因子α等炎性因子的蛋白表達水平和交感神經密度均明顯升高,予參松養心膠囊后大鼠除基礎病理指標如血糖、心率、血壓等降低外,炎癥因子和交感神經密度均顯著降低。蔣小波等[36]對心肌梗死大耳白兔模型使用參松養心膠囊后也具有類似發現,參松組神經纖維明顯減少,并且各類炎癥水平和神經生長因子均呈低表達狀態,以上研究均提示參松養心膠囊可能通過抑制炎癥因子水平和神經生長因子信號途徑降低交感神經密度,因此心率變異性升高。李賽賽等[37]則是對心肌梗死大鼠模型予高中低劑量連夏配方顆?；蛎劳新鍫?發現高、中劑量顆粒組HF、LF、LF/HF明顯升高,心肌結構排列整齊,炎性細胞浸潤程度減輕,核因子κB、白細胞介素-1β水平降低,表明連夏配方顆粒作用機制也是通過抑制炎癥通路實現。

臨床研究方面,一項養心定悸膠囊聯合皮部針刺的研究證明其能明顯升高冠心病快速型心律失?；颊叩腞MSSD、PNN50、SDNN、SDANN,同時血清中腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6、C反應蛋白水平均降低[38]。鄭立嬌等[39]納入104例不穩定型心絞痛患者,發現增強型體外反搏配合復方丹參滴丸能降低患者血清中細胞間粘附分子-1、白細胞介素-6、超敏C反應蛋白、同型半胱氨酸、內皮抑素水平,而顯著增高LF/HF、SDNN、RMSSD及肱動脈血流介導內皮依賴性血管舒張功能、非內皮依賴性血管舒張功能水平,證明增強型體外反搏聯合復方丹參滴丸可改善病人心臟自主神經功能,抑制炎癥反應和免疫紊亂。另一項針對緩慢性心律失常的臨床研究納入了100例患者,使用黃芪桂枝五物湯與心寶丸聯合治療后患者內源性孤啡肽及趨化因子8、巨噬細胞炎性蛋白-1β等水平降低,SDNN值高于單獨用藥[40]。綜上基于心率變異性分析的相關研究表明,中醫干預能減輕炎癥刺激,輔助心臟功能恢復。

3 心率變異性分析與氧化應激的相關中醫研究

隨著冠心病患病時間的延長,冠狀動脈呈現反復慢性缺血狀態,并伴有血管內膜的持續性損傷與氧化應激狀態的增強[41]。氧化應激是活性氧生成增加和/或清除減少的病理情況,指機體氧化和抗氧化作用失去平衡[42]。活性氧在多種心血管疾病的自主神經功能障礙中起著重要促成作用。中樞神經系統中的氧化應激常介導冠心病惡性心血管事件發展前交感神經張力的增加與重構現象。其主要評價指標有超氧化物歧化酶、一氧化氮、丙二醛、內皮素-1、谷胱甘肽過氧化物酶等。中醫藥治療能通過加強血管抗氧化能力、抑制氧化應激反應的同時減少其對自主神經系統的損害而升高心率變異性,典型藥物有冠心寧片、麝香保心丸參麥注射液、活血通絡膠囊等。

黃俊杰等[43]研究發現自主神經功能紊亂會促進兔動脈粥樣硬化形成,并觀察到蜂王漿干預能提高兔的超氧化物歧化酶活性和一氧化氮水平,顯著升高心率變異性SDNN、RMSSD等指標,表明蜂王漿干預可抑制氧化應激反應,調整自主神經功能。另一項基于心肌缺血再灌注損傷模型大鼠的基礎研究顯示,冠心寧片能顯著減輕大鼠心肌梗死面積、抑制乳酸脫氫酶與肌酸激酶活性,降低血漿丙二醛含量,提高心率變異性和一氧化氮水平[44]。有關冠心寧片的臨床研究結果提示,觀察組于常規治療上加用冠心寧片,3個月后發現該組SDNN升高而LF/HF降低,同時一氧化氮與血清內皮素-1較對照組顯著升高,表明冠心寧片具有抗脂質過氧化作用,能恢復心臟自主神經功能。冠心病室性早博的臨床研究也有相關報道,陳建強等[45]對108例氣虛血瘀型室性早博患者予益氣養心湯治療,并對一氧化氮、血栓素、內皮素等指標分析比較,發現治療后的SDNN、RMSSD、LF、HF值升高,癥狀緩解,且左心室功能與一氧化氮均明顯改善,血漿中血栓素與內皮素含量均降低,進一步證實中藥干預可促進冠心病患者氧化與抗氧化應激平衡,從而幫助恢復自主神經失衡。

4 心率變異性分析與其他關聯機制的中醫研究

除以上兩種主要研究機制方向外,還有部分基礎與臨床研究提及其它可能相關機制,如可通過改善血流動力學調控自主神經系統。張儒佳[46]觀察到氣虛血瘀型冠心病患者服用補陽還五湯后血流動力學、左心室功能與自主神經紊亂情況均被顯著改善,其中SDNN、RMSSD、LF、HF明顯上升。徐愛茹等[47]發現參松養心膠囊聯合琥珀酸美托洛爾能降低冠心病心律失常患者的血細胞比容、血漿比黏度、血細胞沉降率等指標,并監測到SDNN、SDANN、PNN50也有明顯上升,表明加用參松養心膠囊可以有效改善血流動力學,提高療效。

另外,針刺作為輔助治療手段,在調節心臟自主神經功能紊亂上也具有確切影響,動物研究認為,針灸可增強迷走神經活性,促進乙酰膽堿釋放,激活膽堿能抗炎途徑,從而抑制促炎細胞因子的產生,起到抗炎的效果[48]。通過分析心率變異性、c-Fos免疫熒光和多通道記錄,研究電針內關穴時房顫模型大鼠的自主神經相關腦區活動,發現自主神經系統失衡在心房顫動中起重要作用,并能通過針刺內關穴逆轉房顫大鼠交感神經活動的增加與迷走神經張力的降低情況,降低房顫誘導率[49]。陳偉等[50]電針心肌缺血大鼠雙側“內關”與“間使”兩穴3天,發現大鼠HF升高而LF/HF值降低,血清肌酸激酶、乳酸脫氫酶及內皮素含量均顯著降低,且疑核區的c-fos陽性細胞數顯著增多,表明電針可能激活c-fos陽性細胞神經元和通過改善交感與副交感神經的平衡性來修復大鼠心肌損傷。趙龍[51]客觀評價針刺內關和郄門穴治療冠脈臨界病變穩定型心絞痛的臨床療效及機制,治療后患者心率變異性均升高,提出穩定性心絞痛患者存在異常心臟自主神經功能,且通過功能磁共振觀察腦區發現改善心率變異性機制可能為針刺能靶向性調節扣帶回和前額葉腦區。

5 討論

通過上述對近十年中醫藥治療冠心病的臨床和基礎研究歸納可見,心率變異性不僅被用作神經心臟參數,在循證醫學中也起到重要作用。心率變異性的顯著改善,體現中醫方藥及適宜技術對冠心病具有良好的治療效果,而其調控心臟自主神經功能可能是通過減輕炎癥反應、抑制氧化應激和心肌梗死后交感神經重構等相關機制實現。中醫藥的獨特優勢在于可以結合不同冠心病證型和心率變異性指標高低給予特異性治療。不僅如此,還能根據單獨的心率變異性指標異常來反向輔助證型的確定,如HF的顯著下降可能是熱證、陽證。筆者還發現從中醫藥辨證治療后心率變異性時域和頻域指標變化有所差異,如少數研究中SDANN與LF/HF治療后下降,可能是藥物抑制交感神經,SDANN、LF/HF與交感神經活性正相關的結果。但更多實驗中并未出現下降,因此,對于心率變異性不同指標的變化機理還需進一步探討。

目前與心率變異性相關的證候分析大多較為單一,心率變異性指標尚在陰陽寒熱虛實分類的層面。因此,臨床上可將冠心病與分化更細致的體質治療相結合,形成辨病與辨證論治的干預模式,從體質角度對冠心病及自主神經功能進行調控和防治。研究發現,在偏頗體質人群所表現的癥狀中,大部分與自主神經功能紊亂的癥狀相似,如眠差易醒、手足烘熱汗出等[52]。王芳芳等[53]通過研究210例4種體質的冠心病患者的心率變異性指標發現,與平和質比較,痰濁質、氣虛質、血瘀質患者SDNN、SDNNI、RMSSD、PNN50均降低,且氣虛體質的RMSSD、PNN50較血瘀質顯著降低,提示其迷走神經張力下降更明顯。由此可見,偏頗體質與冠心病的心率變異性指標具有一定的關聯性,可結合心率變異性分析改善冠心病患者體質,起到防治疾病的效果。

另外,監測心率變異性不僅可以實時評估自主神經活性狀態,還可反映機體的炎癥狀態與冠脈病變程度,因此心率變異性可作為治療冠心病的關鍵靶點。仝小林院士提出“態靶辨證”的治療思路,對疾病進行分類、分期與分證,運用靶方和靶藥分別“宏觀調態”和“微觀打靶”[54]。由于心率變異性可搭載智能設備實行長期監測,如此即可以心率變異性為靶點,通過態靶理論,增加患者的用藥時間軸,從初期無典型癥狀到后期疾病發展進行跟蹤治療,對冠心病有全方位的管控,使中醫臨床更加精準化與系統化。