Wilson 病相關慢加急性肝衰竭患者預后影響因素及其預測價值

唐露露，陳懷珍，張靜，董婷，李俊，江海林，楊文明

安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病科，安徽合肥 230031

肝豆狀核變性(又稱Wilson 病；Wilson disease，WD)是因ATP7B 基因突變導致銅離子代謝障礙，過量的銅在肝臟、基底節、角膜、腎臟等組織器官沉積[1]，因患病個體的差異性、銅離子沉積的速度和器官受累的先后順序不同，臨床表現復雜多變[2-3]。WD 的全球發病率為1/30 000，據流行病學調查顯示，我國WD 發病率明顯高于其他國家或地區[4-5]。WD患者因ATP7B基因突變導致銅藍蛋白合成障礙，銅離子無法通過膽道排出，在肝臟中過度沉積。WD患者早期肝臟病理改變為肝細胞脂肪浸潤、肝單小葉纖維增生，可發生脂肪肝、肝纖維化、急慢性肝炎、無癥狀性肝硬化等。銅離子不斷蓄積，在肝細胞胞質內大量向溶酶體轉移，造成大量肝細胞壞死或纖維組織進一步增生，可表現為急慢性肝衰竭[6]。不同時期的WD 患者肝臟病理改變各不相同，慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基礎上，短期內發生的急性或亞急性肝功能失代償，以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、腹水為主要表現的臨床癥候群。ACLF起病急驟，病情進展迅速，可在短時間內引起多器官衰竭，預后較差，是導致WD 患者死亡的主要原因之一。因此早期準確評估ACLF患者病情，優化治療方案，可最大限度地降低病死率。目前尚缺乏針對WD 相關ACLF(WD-ACLF)的預后分析。為此，本研究分析WD-ACLF預后相關因素及其預測價值，以期為臨床診治策略提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2017 年1 月-2022 年1 月于安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病科住院的70例WDACLF 患者的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：(1)符合《中國肝豆狀核變性診治指南2021》[7]中WD 診斷標準；(2)符合《肝衰竭診治指南(2018 年版)》[8]中ACLF 診斷標準。排除標準：(1)合并自身免疫性、藥物性、酒精性、中毒性肝病等；(2)合并病毒性肝炎、HIV 感染等；(3)急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢性肝衰竭。本研究獲安徽中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審批(2021AH-66)。

1.2 治療方法 所有患者均接受中西醫結合治療，包括驅銅、保肝、退黃、促肝細胞生長、中藥湯劑等，間斷給予白蛋白或血漿等支持治療。

1.3 基線資料收集 通過醫院管理信息系統(HIS系統)收集WD-ACLF 患者人口學特征和病史資料，并發癥發生情況，以及入院時白細胞計數(white blood cells，WBC)、紅細胞計數(red blood cells，RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板計數(platelet，PLT)、白蛋白(albumin，Alb)、谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)、轉 氨 酶(aspartate transaminase，AST)、總 膽 紅 素(total bilirubin，TBIL)、尿 素 氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cre)、總 膽 固 醇(total cholesterol， TC)、 三 酰 甘 油(triglyceride，TG)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、 活 化 部 分 凝 血 活 酶 時 間(activated partial thromboplastin time， APTT)、 國 際 化 標 準 比 值(international normalized ratio，INR)、24 h尿銅、銅藍蛋白(ceruloplasmin，CER)、感染情況、腹水情況、上消化道出血情況、肝性腦病、慢性肝衰竭-序貫器官 衰 竭 評 估(chronic liver failure-sequential organ failure assessment，CLIF-SOFA)評分、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分及肝硬化分級(Child-Turcotte-Pugh，CTP)評分等資料。以患者入院當天為觀察起點，通過電話或就診記錄隨訪至入院后12周，將病情好轉出院或穩定者納入生存組(n=36)，死亡者納入死亡組(n=34)。

1.4 WD-ACLF預后影響因素分析及預后模型建立

采用單因素和多因素logistic回歸分析WD-ACLF患者預后的影響因素，計算β 和OR 值，建立預后模型，對模型整體系數進行綜合檢驗，并采用Hosmer-Lemeshow檢驗評價模型的擬合度。

1.5 WD-ACLF 預后模型評估 采用受試者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線評估新構建的聯合模型與CLIF-SOFA 評分、MELD 評分、CTP評分對WD-ACLF預后的預測價值。

1.6 統計學處理 采用SPSS 19.0 和Medcalc 軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann-Whithey U 檢驗。計數資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 70 例WD-ACLF 患者中生存組36例，男22例、女14例，年齡12～66歲，中位年齡30.0(17.3，40.0)歲。死亡組34例，男25例、女9 例，年齡16～59 歲，中位年齡34.0(28.8，41.0)歲。生存組WD-ACLF 患者病程、PT、APTT 短于死亡組，WBC、INR、AST、TBIL、BUN、Cre、CER 水平，以及感染、腹水和上消化道出血比例低于死亡組(P＜0.05或P＜0.01)，RBC、Hb、Na+、TC水平高于死亡組(P＜0.05或P＜0.01，表1)。

2.2 WD-ACLF 患者預后影響因素分析 將表1 中P＜0.05 的 指 標(病 程、WBC、RBC、PT、APTT、INR、AST、TBIL、BUN、Cre、CER、RBC、Hb、Na+、TC、感染、腹水、上消化道出血)納入多因素logistic 回歸分析，采用BOX-Tidwell 檢驗顯示所有連續自變量與因變量的logit 轉換值間存在線性關系。運用容忍度、方差膨脹因子檢驗顯示上述影響因素之間無多重共線性。感染、腹水、上消化道出血變量賦值為：1=有，2=無，其余變量以實測值賦值。結果顯示，病程(OR=1.176，95%CI 1.043～1.325)、INR(OR=7.635，95%CI 1.767～32.980)、TBIL(OR=1.012，95%CI 1.003～1.021)、上 消 化 道 出 血(OR=11.654，95%CI 1.029～131.980)是影響WD-ACLF預后的獨立危險因素(P＜0.05)(表2)。

表2 WD-ACLF患者預后影響因素的多因素logistic回歸分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis prognostic factors of WD-ACLF patients

2.3 WD-ACLF預后模型建立 根據多因素logistic回歸結果，將β 值作為危險因素的權重，建立病程、INR、TBIL、上消化道出血聯合的WD-ACLF 預后模型，公式為logistic(WD-ACLF)=-8.324+0.162×病程+2.033×INR+0.012×TBIL+2.456×上消化道出血(有=1，無=2)。該模型整體系數的綜合檢驗結果顯示P＜0.001，表示模型整體有意義。Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示P=0.329，表明數據中的信息已經被充分提取，該模型擬合度較好。該聯合模型預測生存者為33例，死亡者為29例，總正確率為88.6%。

2.4 WD-ACLF 預后模型評估 ROC 曲線分析結果顯示，WD-ACLF 預后模型(新建預后模型)、CLIFSOFA 評分、MELD 評分、CTP 評分預測WD-ACLF預后的AUC 分別為0.941(95%CI 0.858～0.983)、0.802(95%CI 0.690～0.888)、 0.897(95%CI 0.802～0.957)、0.722(95%CI 0.602～0.823)，WD-ACLF 預 后 模 型 的AUC大于MELD評分(P=0.0435)、CTP評分(P＜0.001)和CLIF-SOFA評分(P=0.0007)，表明新建模型在預測WD-ACLF患者預后方面優于其他模型(圖1、表3)。

圖1 新建聯合預后模型與其他模型對WD-ACLF預后評估的ROC曲線Fig.1 ROC curve of different models for evaluating the prognosis of WD-ACLF

表3 新建模型與其他模型對WD-ACLF預后的預測價值比較Tab.3 Comparison of prognostic value of new model and other models for WD-ACLF

3 討 論

WD 是因ATP7B 突變使銅藍蛋白合成障礙及膽道排銅障礙引起的。銅離子在全身各臟器均有不同程度的沉積，而ATP7B 主要分布在肝細胞中，故肝臟是WD 最早、最主要的受累器官。WD-ACLF 是在慢性肝病基礎上，肝細胞大量壞死導致免疫細胞活化和細胞因子大量生成，從而引起全身炎癥反應，出現急性肝功能惡化以及肝外器官衰竭，是WD 患者常見的危重急癥，也是導致患者死亡的首要原因[9]。WD-ACLF 非手術治療預后差，人工肝和肝移植可能是救治患者的主要方法，因此，早期對WDACLF患者的預后進行準確預測，有助于指導臨床醫師實施更準確的治療策略。WD 屬于罕見病，因ATP7B基因突變的多樣性，其臨床表現復雜多變[10]，目前尚缺乏針對WD-ACLF 的預后因素分析，因此，分析WD-ACLF患者臨床特征及預后情況，對于指導臨床治療具有重要意義。

本研究單因素分析結果顯示，RBC、Hb、Na+、TC升高為WD-ACLF預后的保護因素；病程、WBC、PT、APTT、INR、AST、TBIL、BUN、Cre、CER升高，以及感染、腹水和上消化道出血均為WD-ACLF預后的危險因素，而性別、年齡對預后無明顯影響。多因素logistic 分析篩選出病程、TBIL、INR、上消化道出血4 個變量，由這些變量擬合的回歸模型預測準確率為88.6%。隨著病程進展，銅離子在肝臟內蓄積程度逐漸加重，肝臟的代謝功能及機體免疫功能下降，易出現消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等各種并發癥，因此病程越長，患者預后越差。

肝臟是合成多種凝血因子的重要器官，INR 是評估凝血功能的重要指標，其升高提示肝細胞功能受損，使肝依賴性凝血因子合成減少，導致凝血功能障礙[11]。TBIL 是反映肝臟代謝功能的指標[12]，WD 可引起膽汁排泄障礙，導致TBIL 水平升高。INR 和TBIL 作為衡量肝損傷嚴重程度的指標，已被歐洲肝臟研究學會和亞太肝臟研究學會納入ACLF的診斷標準[13]，也被納入諸多評分系統，如MELD、CLIF-SOFA 評 分[14-15]。本 研 究 結 果 證 實，INR 和TBIL均為WD-ACLF患者預后的獨立危險因素，INR及TBIL水平升高越明顯，患者預后越差。

肝性腦病、腹水、感染、上消化道出血等是肝衰竭常見的并發癥[16-18]，本研究發現，與其他并發癥相比，上消化道出血是影響WD-ACLF患者預后的獨立危險因素，發生上消化道出血的WD 患者死亡風險更高。肝硬化及門脈高壓所致的食管下段和胃底靜脈曲張破裂是WD 患者發生上消化道出血的最主 要 原 因[19]。我 國 以 乙 型 肝 炎(hepatitis B virus，HBV)相關ACLF病例多見。ACLF患者短期病死率高已成為共識，所以應用評分系統對患者進行早期識別并治療至關重要。目前常用的評分系統包括CTP評分、MELD 評分及CLIF-SOFA 評分等。CTP 評分將患者分為A、B、C 三級，是量化評估肝硬化患者肝臟儲備功能的經典模型之一，但存在數據缺乏連貫性、個別指標主觀性強、不利于區分病情嚴重程度等弊端。MELD 評分可客觀、有效地預測不同病因、不同嚴重程度肝病的短期生存率，較CTP 評分更加準確，目前已成為肝移植器官分配的主要依據。CLIF-SOFA是首個專門用于評價ACLF預后的評分模型，也是目前診斷ACLF和評估嚴重程度使用最廣泛的評分系統，包含肝功能、腎功能、神經系統、凝血系統、循環系統和呼吸系統等6 個組成部分，可以很好地區分ACLF短期存活與死亡患者，預測價值優于CTP等其他評分[20]。

肝性腦病、腹水、消化道出血、肝腎綜合征等并發癥是影響ACLF患者預后的重要因素，本研究發現，與其他并發癥相比，上消化道出血對WD-ACLF患者的預后具有重要影響。該結果與HBV-ACLF 預后有所不同，如孫夢瀅等[21]發現，年齡和腹水是影響HBV-ACLF 患者預后的危險因素；張冬青等[22]通過logistic 回歸分析發現，膽固醇、肝性腦病、肝腎綜合征、上消化道出血是影響HBV-ACLF 患者預后的主要危險因素；姜春華等[23]發現，肝性腦病、MELD 評分、年齡及凝血酶原活動度是影響HBVACLF 患者預后的獨立危險因素。因此，對于WDACLF患者，臨床應及早采取措施，注重預防上消化道出血的發生，以改善患者的預后。

綜上所述，病程、TBIL、INR、上消化道出血是影響WD-ACLF患者預后的危險因素。據此建立的預后模型在預測WD-ACLF 患者預后方面優于CLIFSOFA 評 分、MELD 評 分 和CTP 評 分。WD-ACLF 患者病情變化快，在臨床中利用新構建的預后模型能早期、及時地對患者預后進行評估，該模型的敏感度及特異度均較高，有利于及早進行肝移植，挽救患者生命。同時也提示在WD 治療過程中應積極控制TBIL 和INR，預防上消化道出血，以提高臨床療效。但本研究為回顧性研究，且WD 為罕見病，樣本量相對較少，研究結果仍需前瞻性大樣本研究進一步驗證。