宮腔粘連術后胚胎移植活產的影響因素*

張馨雨 楊 碩 陳 茜 宋雪凌 楊 艷 張佳佳 馬彩虹 李 蓉

(北京大學第三醫院婦產科生殖醫學中心 國家婦產疾病臨床醫學研究中心 輔助生殖教育部重點實驗室 北京市生殖內分泌與輔助生殖技術重點實驗室,北京 100191)

宮腔粘連(intrauterine adhesion,IUA)指子宮內膜受損后在宮腔內形成膜狀或纖維粘連帶,導致宮腔形態異常,是月經減少、不孕和流產的重要原因之一[1]。終止妊娠后宮腔粘連的發生率為19.1%～21.2%[2,3],約6%的不孕癥患者合并宮腔粘連[4],宮腔粘連是影響輔助生殖助孕成功率的重要原因之一。宮腔鏡檢查是診斷宮腔粘連的主要方法[5],宮腔鏡宮腔粘連分離術(transcervical resection of adhesion,TCRA)是治療宮腔粘連常用且有效的方法。目前研究大多集中于TCRA術后月經情況、內膜厚度、粘連復發等,對于TCRA術后輔助生殖助孕時機及結局尚缺少數據。隨著我國生育政策的調整,越來越多有生育史、宮腔操作史的女性,在尋求輔助生殖助孕時面臨宮腔粘連的困擾。TCRA術后輔助治療、輔助生殖助孕的時機、胚胎移植前準備方案以及移植胚胎的選擇對宮腔粘連患者有重要意義。本研究回顧性分析2018年1月～2020年12月宮腔粘連TCRA術后行輔助生殖助孕患者的資料及妊娠結局,對可能影響活產的因素進行回歸分析,探討影響活產的因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心、回顧性隊列研究。

納入標準:年齡18～45歲,宮腔鏡檢查證實存在宮腔粘連并同時行冷刀TCRA,TCRA術后2018年1月～2020年12月行胚胎移植助孕。

排除標準:①移植前存在未處理的單側或雙側輸卵管積水;②合并未處理的子宮占位性病變,如子宮內膜息肉、子宮黏膜下肌瘤等,或未處理的子宮畸形。

本研究通過北京大學第三醫院醫學科學研究倫理委員會審核批準(IRB00006761-M2024094)。

1.2 方法

通過回顧病歷,收集胚胎移植時年齡、BMI、孕產史及宮腔手術史等資料,根據TCRA術后第一次胚胎移植周期妊娠結局分為活產組和未活產組。

1.2.1 宮腔粘連診斷及分類標準[6]根據歐洲婦科內鏡學會(European Society of Gynecological Endoscopy,ESGE)標準:Ⅰ度,兩側宮角及輸卵管開口正常,宮腔內粘連帶呈纖維膜樣;Ⅱ度,宮腔內致密的纖維素粘連,雙宮角及輸卵管開口可見;Ⅲ度,致密的纖維粘連帶致部分宮腔及一側宮角封閉;Ⅵ度,部分宮腔及雙宮角封閉;Ⅴa度,致密的粘連帶瘢痕化致宮腔狹窄甚至出現極度變形;Ⅴb度,宮腔完全消失閉鎖。其中Ⅰ度為輕度,Ⅱ度為中度,Ⅲ度及以上為重度。

1.2.2 TCRA及術后治療 于月經干凈后卵泡期行宮腔鏡檢查[7],若診斷宮腔粘連,予微型剪刀分離粘連帶并修剪瘢痕組織,糾正宮腔形態。重度宮腔粘連必要時在經腹超聲輔助下手術。中重度宮腔粘連術后常規放置宮腔球囊引流管(5～7天后取出),輕度宮腔粘連不放置。根據月經情況及宮腔粘連程度決定術后是否加用人工周期治療(口服戊酸雌二醇片2～8 mg/d,連續服用15～20天,后10天聯合地屈孕酮20 mg/d口服),根據粘連嚴重程度治療時間為1～3個周期。重度宮腔粘連人工周期治療后復查宮腔鏡,術后繼續人工周期1～2周期。

1.2.3 體外受精-胚胎移植 按我中心常規進行新鮮胚胎移植周期或凍融胚胎移植周期。新鮮胚胎移植周期[8,9]:月經/撤退出血第2天予促性腺激素啟動,采用經陰道超聲監測卵泡生長情況,監測到3個卵泡≥18 mm(拮抗劑方案,卵泡≥17 mm)時,重組人絨促性素(r-hCG,艾澤,250 μg)或醋酸曲普瑞林(達菲林,0.2 mg)聯合絨促性素(hCG,2000 IU)當晚注射,36～38小時后在經陰道超聲引導下行穿刺取卵。取卵后均給予黃體支持。取卵日為D0,D3或D5移植1～2枚胚胎,其余胚胎玻璃化冷凍保存。凍融胚胎移植周期[10]:自然周期/促排卵周期中,超聲監測排卵后第3日解凍移植卵裂期胚胎或排卵后第5日移植囊胚。人工周期自月經1～3天開始,口服戊酸雌二醇(補佳樂)4～6 mg/d。子宮內膜厚度≥7 mm開始孕激素轉化,在孕激素轉化后第4天或第6天解凍復蘇卵裂期或囊胚期胚胎移植。移植后按常規予黃體支持治療。

1.2.4 妊娠結局隨訪 胚胎移植術后12～14天檢測血清β人絨毛膜促性腺激素(β-hCG),β-hCG>50 U/L記為妊娠。臨床妊娠定義為胚胎移植術后28～30天經陰道超聲可探及宮內妊娠囊。電話隨訪妊娠結局,宮內妊娠28周后分娩并存活記為活產[11],其他結局均為非活產,宮內妊娠28～37周的分娩記為早產。妊娠結局統計包括臨床妊娠率(臨床妊娠周期數/移植周期數×100%)、異位妊娠率(異位妊娠周期數/移植周期數×100%)、流產率(流產周期數/移植周期數×100%)、活產率(活胎分娩周期數/移植周期數×100%)、早產率(早產分娩周期數/移植周期數×100%)。

1.3 統計學方法

2 結果

共納入643例宮腔粘連TCRA術后行輔助生殖助孕患者,年齡23～45歲,(34.4±4.6)歲,BMI 16.8～41.2,23.5±3.6。繼發不孕545例(84.8%),原發不孕98例(15.2%)。591例(91.9%)既往有宮腔操作史,其中393例有2次及以上宮腔操作史。宮腔粘連為輕度132例(20.5%),中度409例(63.6%),重度102例(15.9%)。502例(78.1%)術后接受人工周期治療。胚胎移植術后臨床妊娠率32.7%(210/643),異位妊娠率0.9%(6/643),流產率7.9%(51/643),活產率24.7%(159/643)。

對可能影響活產的因素進行單因素分析,見表1,年齡小、抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)水平高、竇卵泡數目多及移植日子宮內膜厚,活產率高(P<0.05),新鮮/凍融周期胚胎移植、移植囊胚/卵裂胚對活產率無顯著影響(P>0.05)。

表1 宮腔粘連術后胚胎移植活產影響因素的單因素分析

logistic回歸分析見表2,結果顯示,年齡(OR=0.926,95%CI:0.880～0.974,P=0.003)、移植日子宮內膜厚度(OR=1.188,95%CI:1.030～1.370,P=0.018)對活產結局有顯著性影響,AMH、竇卵泡數目、手術與胚胎移植間隔時間、新鮮胚胎或凍融胚胎移植周期及移植胚胎類型對活產結局無顯著影響。

表2 logistics回歸分析影響活產結局的預后因素

在輔助生殖助孕中,年齡是助孕成功重要的影響因素。多因素和單因素回歸分析顯示年齡是宮腔粘連患者活產結局的重要影響因素,因此對不同粘連程度的宮腔粘連患者進行進一步分層分析,根據宮腔粘連程度將患者分為輕度粘連、中度粘連及重度粘連組,分析不同組中年齡對活產率的影響,見表3。輕度粘連組和中度粘連組中年齡增大活產率顯著降低(P=0.004、0.018),重度粘連組隨著年齡增加活產率降低,但差異無顯著性(P=0.526),提示輕中度粘連患者年齡是影響活產率的主要因素,重度粘連患者年齡對活產率影響較小。

表3 不同宮腔粘連程度患者年齡對活產率的影響

3 討論

胚胎成功植入依賴于良好的子宮內膜容受性,處于容受期的子宮內膜可與胚胎相互識別,使胚胎錨定并黏附于子宮內膜,最終滋養細胞侵入子宮內膜形成胎盤[12]。容受期子宮內膜是獲得良好生育結局的必備條件。子宮內膜受損及宮腔粘連是影響生育結局的重要因素之一[2,13,14]。宮腔粘連可由創傷、感染或低雌激素水平等導致[15]。宮腔手術史及子宮內膜結核是宮腔粘連的重要因素[16]。本研究中91.9%有宮腔操作史,中位妊娠次數為2次。宮腔鏡手術是診斷和治療宮腔粘連最主要的方式,通過宮腔粘連分離術可以恢復宮腔正常形態,去除瘢痕組織以助內膜修復。但研究顯示,輕度宮腔粘連患者宮腔粘連分離術后臨床妊娠率(62.3% vs.90%)、活產率(86.6% vs.99.5%)仍顯著低于正常人群[17,18],而中重度宮腔粘連患者術后臨床妊娠率更低,僅39.1%～57.1%[19],提示即使在宮腔恢復正常后,宮腔粘連女性仍處于生育力減退的狀態。本研究中,中重度宮腔粘連患者活產率降低。宮腔粘連可導致宮腔容積和形態改變,正常子宮內膜面積減少,子宮內膜薄,生化及血管微環境改變,可能導致胚胎著床失敗及不良妊娠結局[18,19]。手術后的綜合治療對于恢復正常月經和改善妊娠結局非常重要[20],包括術后應用雌二醇促進子宮內膜修復以及放置物理屏障預防粘連復發。但對于有生育需求的患者,如何更好地促進內膜修復、制定最優的綜合治療方案,以及后續輔助生殖助孕時機和方案的選擇是臨床關注的重點。

宮腔粘連術后進行輔助生殖助孕的時機和方案是臨床亟需解決的問題。宮腔粘連術后給藥的時間、周期尚缺乏標準化規范指導,已有的研究數據有限且結果不一致[21]。本研究顯示年齡是影響活產結局的獨立預后因素(OR=0.926,95%CI:0.880～0.974,P=0.003)。進一步針對不同粘連程度患者分層分析不同年齡段年齡對活產率的影響,結果顯示對于輕中度宮腔粘連患者,年齡>35歲對活產結局影響更為顯著,而重度粘連患者年齡對活產結局的影響減低。因此,對于宮腔粘連的不孕癥患者,尤其是35歲以上者,術后盡快進行后續輔助生育可改善妊娠結局。同時,我們分析了宮腔粘連分離術與胚胎移植間隔時間及子宮內膜厚度對妊娠結局的影響,本研究患者在術后中位126(73,225)d進行胚胎移植,手術與胚胎移植間隔時間對活產結局無顯著影響(P=0.693)。Wang等[22]的研究顯示,宮腔粘連術后妊娠組子宮內膜厚度大于非妊娠組(P=0.006),轉化日子宮內膜厚度顯著影響臨床妊娠率(OR=2.125,95%CI:1.222～3.697,P<0.01)。在本研究中,活產組移植日內膜厚度顯著大于非活產組,多因素回歸分析顯示移植日子宮內膜厚度是活產結局的獨立預后因素(OR=1.188,95%CI:1.030～1.370,P=0.018),而術后雌激素用量、人工周期數目、手術與胚胎移植間隔時間對活產結局無顯著影響。因此,對于宮腔粘連患者,尤其是高齡、卵巢儲備功能減退者,應積極進行后續輔助生殖助孕,不必使用過高劑量的雌激素或延長雌激素治療周期,從而節約時間成本,提高助孕效率。

宮腔鏡術后輔助生殖助孕的方案是臨床常面臨的問題。在患者尋求輔助生殖幫助過程中,可能因月經減少、超聲內膜回聲異常或因其他指征行宮腔鏡手術等多種情況下診斷宮腔粘連,患者的基本情況也因此有所差異,包括是否已有凍存胚胎或即將進行控制性卵巢刺激等。Guo等[23]的研究顯示,薄型子宮內膜患者凍融胚胎移植比新鮮胚胎移植可獲得更好的臨床妊娠率及活產率。本研究顯示,新鮮胚胎與凍融胚胎移植術后活產率并無顯著性差異,而新鮮胚胎移植的手術與移植間隔時間中位數為115(67,196)d,相較于凍融胚胎移植的140(75,245)d顯著縮短(P=0.008),因此,在助孕的不同階段發現宮腔粘連,糾正粘連后均可積極繼續進入隨后的助孕環節,新鮮周期胚胎移植可獲得與凍融胚胎移植相近的妊娠結局,并可縮短治療時間,降低治療成本。

受回顧性研究及樣本量限制,本研究并未對移植周期類型、移植胚胎個數及類型等進行限制,而是通過多因素回歸分析探討其可能的影響,但仍存在數據混雜因素影響、偏倚的可能性。有待進一步通過更嚴格設計的前瞻性研究,獲得更高質量的數據,進一步探討宮腔粘連術后助孕的最佳綜合治療方案。

綜上,對于合并不孕癥的宮腔粘連患者,年齡和移植日子宮內膜厚度是影響輔助生殖助孕活產結局的關鍵因素,宮腔粘連手術與胚胎移植間隔時間、新鮮胚胎或凍融胚胎移植對活產結局無顯著影響。手術糾正宮腔形態后,子宮內膜厚度符合胚胎移植標準即可積極進行胚胎移植,從而節約時間成本,提高助孕效率。