從“虛瘀”理論探討益氣溫經法改善淋巴循環治療絕經后骨質疏松癥

馮逸豪 李威 黃振 葉佰盛 周航 孟世龍 郄鳳卿 史曉林

1.浙江中醫藥大學,浙江 杭州 310053

2.東京癒心健康研究所,東京

3.浙江中醫藥大學附屬第二醫院,浙江 杭州 310005

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)由于女性在絕經后卵巢機能減退,體內雌激素的合成和分泌水平降低,引起成骨細胞的活性降低、破骨細胞的活性增強,骨密度、強度和骨鈣含量降低[1]。PMOP是絕經后婦女常見的疾病,對其身心健康、生活質量造成了嚴重的影響,甚至縮短壽命[2]。絕經后婦女體質特點除“虛”外的另一特征為“瘀”,虛與瘀相互夾雜,虛則無以生髓化骨,瘀則血不通,血液循環不暢,淋巴循環受阻,水谷精微等營養物質無以運行至骨,同時,淋巴循環障礙易誘發炎癥,引起骨的異常增生及破壞,造成骨質疏松[3]。關于瘀與PMOP的關系已經得到了相當多的研究,但淋巴循環作為循環系統的重要組成部分,其與PMOP的關系卻未受到更多的關注,非常值得深入探討。

1 虛瘀為PMOP病機之根本

關于骨質疏松癥的認識在先秦時期就有了初步發展,歷代醫家曾用“骨痹”“骨痿”等詞描述此類疾病。《素問·痿論》曰:“腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發為骨痿。”提出了骨痿特點為“骨枯髓減”,以“腰脊不舉”為臨床表現[4]。關于此類描述在古代醫籍中還有很多,這些描述與現代醫學中骨質疏松癥有相通之處,可以視為中醫關于骨質疏松癥概念的最早出處,同時也為研究PMOP奠定了理論基礎。PMOP病因病機復雜多變,涉及多個臟腑,與腎、肝、脾、瘀密切相關[5-6]。

1.1 腎虛與PMOP

《素問·上古天真論》曰:“女子七歲,腎氣盛,齒更發長;二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛……四七筋骨堅,發長極,身體盛壯……七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也。”女子七七之年,任虛沖衰,天癸衰竭,損傷腎精,氣血瘀阻,地道不通,生理病理特點以虛瘀為主。腎虛為骨質疏松癥的根本病機。《中西匯通醫經精義·五臟所主》云:“腎之合骨也,骨內有髓,骨者,髓所生。”《素問·陰陽應象大論》亦云:“腎生骨髓……在體為骨。”闡述了腎、骨、髓之間的關系。《素問·六節藏象論》提到:“腎者……其充在骨。”說明腎的狀態可影響骨的生長狀況,腎強則骨健,腎衰則骨弱。絕經后女性腎氣虛衰,腎精匱乏,骨失濡養,而成“骨痿”。

1.2 脾虛與PMOP

《素問·太陰陽明論》曰:“今脾病不能為胃行其津液……氣日以衰,脈道不利,筋骨肌肉,皆無氣以生,故不用焉。”指出脾失運化,胃之津液即水谷之精氣不能轉輸至四肢全身,于是氣逐漸虛衰,血脈運行不利,不能濡養筋骨肌肉,故而骨枯肉痿。氣衰則“脈道不利”,氣機與脾的關系最為密切,脾氣盛,則可化生五谷之精氣,充養五臟六腑、四肢百骸,如《素問玄機原病式》曰:“五臟六腑,四肢百骸,受氣皆在于脾胃。”《靈樞·決氣》亦載:“谷入氣滿,淖澤注于骨,骨屬屈伸,澤補益腦髓。”《素問·五藏生成論》曰:“多食甘,則骨痛而發落。”說明了調和五味,飲食均衡,脾胃運化功能正常,精血化生充沛,則骨骼強壯、筋骨柔和,否則可造成腰膝酸軟、骨痛發落。《脾胃論》曰:“大抵脾胃虛弱……脾病則下流乘腎……令人骨髓空虛,足不能履地。”脾胃虛弱,運化失常,水谷精不能輸布全身以濡養臟腑骨骼,下流乘腎,造成骨骼失養,膝脛無力,加重“骨痿”的發展。

1.3 血瘀與PMOP

絕經后婦女體質特點除“虛”外的另一特征為“瘀”,如“地道不通,形體衰極”,虛決定著瘀的形成。精化氣,腎精不足,無以化氣,氣行無力則滯,肝虛失疏泄則氣滯,脾虛統血無力則血瘀,即“因虛致瘀”。《靈樞·營衛生會》曰:“老者之氣血衰,其肌肉枯,氣道澀。”絕經后女性已是七七之年,氣血衰弱,肌肉瘦削,脈道枯澀,骨骼營養不足而“痿”。《靈樞·本藏》曰:“經脈流行……筋骨勁強,關節清利矣。”經脈暢通,氣血運行順暢,則筋可強骨可健。瘀是絕經后婦女的一種特殊體質,是PMOP的重要病理狀態。

女子以肝為先天,絕經后血海空虛,沖虛任衰,氣血虧虛瘀滯,也可引發骨質疏松。綜上所述,絕經后女子“虛中夾瘀”“因虛致瘀”,“氣日以衰”致使“脈道不利”,“天癸竭”致使“地道不通”,導致四肢肌肉、骨骼痿痹不用[7-8]。

2 淋巴循環與PMOP

2.1 淋巴循環與“虛瘀”相關性

淋巴細胞通過產生一系列細胞因子、抗體等物質參與體內炎癥反應的調節和控制,從而維持機體的免疫平衡,在某些情況下,淋巴細胞的活化和分泌的物質可能會超出正常范圍,導致機體對自身組織的攻擊,從而引發免疫反應和炎癥反應,促進血瘀證的形成[9]。研究表明,運動促進骨髓巨噬細胞分泌網鈣蛋白-2(RCN2),其為局部脂肪-成骨/免疫軸的關鍵調節因子,激活cAMP-PKA信號通路,該通路通過動員骨髓脂肪分解,以推動間充質和造血干細胞的分化和功能,在尾部懸吊和老年小鼠中使用重組RCN2顯著減少骨髓脂肪累積,從而促進成骨和淋巴細胞生成[10]。根據中醫“氣”的理論,運動是氣的根本屬性,《類經·臟象類》曰:“精、氣、津、液、血、脈,無非氣之所化也。”運動可促進體內物質新陳代謝,即為“氣化”,是各臟腑機能發生的基本方式,氣化失常可引起微循環障礙、血液流變學改變、炎癥反應等[11]。《靈樞·營衛生會》曰:“中焦亦并胃中,出上焦之后,此所受氣者……化其精微……乃化而為血。”脾腎虧虛則氣的生成不足,氣為血之帥,氣虛則血不行致瘀,淋巴循環不暢,出現全身炎癥反應。有研究顯示,微血管性心絞痛氣虛血瘀證患者在使用四物加人參湯后,CD3+、CD4+、IgA、IgG和IgM水平較治療前顯著升高,CD8+水平較對照組顯著降低,TNF-α、CRP、IL-6和Hs-CRP水平均明顯低于治療前,說明益氣養血、理氣化瘀能促進淋巴系統改善免疫功能,減輕炎癥反應[12]。骨質疏松癥患者的臟腑器官和氣血狀態通常處于虧虛狀態,同時伴隨慢性炎癥的存在,這些癥狀會刺激周圍組織增生,導致淋巴結的淤堵,造成回流障礙,從而加重炎癥的程度,這與“虛瘀”理論有一定相似性[13-14]。

2.2 淋巴循環通暢防治骨丟失

PMOP主要是由于絕經后雌激素水平顯著降低,雌激素缺乏會改變正常的骨細胞機械感覺和機械傳導功能,降低組織的機械反應性,細胞內信號傳導受阻,無法激活成骨細胞和破骨細胞以重塑骨骼的生化物質和蛋白質來響應機械刺激,從而增加了骨細胞凋亡,成骨細胞與破骨細胞之間的平衡被打破,引起骨丟失[15]。雌激素的缺乏對骨骼造成了一定的負面影響,絕經后婦女免疫功能的改變間接導致了骨破壞[16-17]。相關研究表明,炎癥與PMOP密切相關。T細胞能分泌細胞因子來調節破骨細胞與成骨細胞的功能,可能決定著慢性炎癥性疾病中的破骨細胞分化,影響骨穩態的調節,促進骨質流失,影響骨質疏松癥的發生[18-19]。因此,免疫調節在預防和治療骨質疏松癥中具有重要作用。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-1β和IL-6等炎性因子能激活巨噬細胞的NF-κB通路,通過調節骨代謝,增強破骨細胞活性,引起骨吸收增強,骨量減少[20-21]。巨噬細胞M1經典極化時生成促炎因子如TNF-α和IL-6,誘導破骨細胞生成,增強骨吸收;M2交替極化時生成抗炎因子如IL-4和IL-10,抑制破骨細胞生成,巨噬細胞對骨細胞的作用可能不同,這取決于它們的極化特征,因此巨噬細胞極化平衡影響骨質疏松發生發展的過程[22]。T細胞對類風濕性關節炎患者的骨代謝也產生一定的影響,Th1、Th2亞群對破骨形成起負調節作用,分泌如干擾素γ和IL-4等抑制性細胞因子,Treg細胞在TNF誘導的關節炎的動物模型中似乎具有抗炎作用,Th17細胞是類風濕性關節炎中破骨形成的關鍵刺激因子,通過各種機制誘導破骨形成[23]。淋巴循環的改變可能會導致骨質疏松癥的加重或惡化,而促進淋巴循環可以減輕炎癥反應,預防和治療骨丟失。

3 益氣溫經法改善微循環促進骨吸收

PMOP患者“虛瘀”貫穿全程,因此“虛瘀兼顧”為治療基本原則[24]。史曉林教授針對PMOP患者“多虛多瘀”的特點,基于“虛瘀兼顧”的治療原則,創建強骨飲,組成為黃芪、鹿角霜、骨碎補、杜仲、續斷、川芎、蜂房、忍冬藤、雞血藤、秦艽、防風、肉桂。方中黃芪、鹿角霜為君,益脾氣補腎陽;杜仲、續斷補肝腎,川芎、雞血藤活血止痛,骨碎補活血化瘀,肉桂、蜂房、忍冬藤益氣溫經通絡,秦艽、防風祛風濕止痹痛,諸藥合用共湊益氣補腎、活血化瘀、溫經通絡之功。絕經后婦女腎虛癸竭,氣日以衰,脈道不利,地道不通,此時骨始枯,肉始痿,多虛多瘀,故治療PMOP應當以虛為本、以瘀為標,虛瘀兼顧,在補益的同時,佐以活血化瘀之藥。益氣溫經法將益氣與活血并用,益氣行滯,補腎助陽,化生腎氣,發揮其開闔作用,固攝腎精;溫經活血,化瘀通絡,使腎能正常提供精微物質,從而達到化髓充骨,改善PMOP[25-26]。

近來相關研究也表明強骨飲代表的益氣溫經法能提高骨密度,促進骨吸收,改善臨床癥狀,治療PMOP。Yuan等[27]用不同劑量的強骨飲治療切除卵巢后的小鼠,通過研究發現,與對照剖腹組相比,PBS緩沖液組骨密度較低,骨小梁減少,破骨細胞數量顯著增加,強骨飲組的有效效果呈劑量依賴性,強骨飲高劑量組的小鼠破骨細胞的數量顯著減少,可顯著改善骨顯微結構,提高骨密度,降低骨質疏松大鼠股組織中CKIP-1的表達,并通過AKT/mTOR途徑介導自噬,因此強骨飲能抑制成骨細胞中CKIP-1和AKT的組合,激活AKT/mTOR信號通路,抑制自噬,促進細胞分化,從而發揮抗骨質疏松作用。李少華等[28]通過觀察腎虛血瘀型PMOP患者在服用強骨飲后下肢肌力、平衡及步態改善作用優于對照組,表明強骨飲能預防跌倒,從而降低PMOP患者發生骨折的風險。崔龍慷等[29]發現服用口服強骨飲的老年女性骨質疏松癥患者中醫癥候積分、骨密度顯著高于對照組,血清炎癥細胞因子和RANKL水平低于對照組,OPG水平高于對照組,差異有統計學意義。惠明大等[30]發現使用鈣爾奇D片聯合電針治療的對照組和在其基礎上加用強骨飲的觀察組相比,觀察組骨密度比對照組顯著提高,表明強骨飲聯合電針治療可以有效提高PMOP腎虛血瘀型患者的骨密度,改善中醫癥狀。何才劍等[31]通過研究發現腎虛血瘀型PMOP患者口服強骨飲再骨折發生率低于基礎用藥組,腰椎骨密度高于基礎用藥組。因此,益氣溫經法能有效治療PMOP。孫堅鋼[32]研究發現經ATF7iP轉染的TH17細胞共培養破骨前體細胞形成的破骨細胞多于對照組,證明ATF7iP可以促進破骨細胞形成,而在強骨飲干預后,其表達活性被抑制,從而間接抑制了破骨細胞的形成。外泌體通過水平轉移或細胞-受體相互作用來進行內容物的傳遞,調節其他細胞的功能,破骨細胞可以釋放外泌體通過傳遞miR-214-3p抑制成骨細胞分化,而強骨飲能夠改善細胞內的微循環,唐彬彬等[33]研究發現強骨飲可以改善破骨細胞外泌體的抑制作用,抑制破骨細胞分化,能促進破骨細胞內β-catenin蛋白的表達。

4 小結

骨痿與“虛瘀”理論密切相關,因此防治骨質疏松主要通過益氣補腎健脾化瘀等方法。目前關于骨質疏松癥與虛、瘀的相關性研究已經受到了特別的重視,但淋巴系統在骨質疏松癥研究中的重要性還未引起足夠的重視。益氣溫經法代表方強骨飲能夠有效改善PMOP患者臨床癥狀,提高骨密度,其益氣活血兼顧,但益氣溫經法調控淋巴系統、促進淋巴循環仍需要更多的研究去證實,這也是未來研究中醫藥防治骨質疏松的新方向。