由“腸-骨軸”探討從“陽明系統”防治骨質疏松癥

余彧 向婷 王官林 楊利學*

1.陜西中醫藥大學,陜西 咸陽712000

2.陜西中醫藥大學附屬醫院,陜西 咸陽712000

骨質疏松癥(osteoporosis,OP)是一種代謝紊亂性骨病,其發病因素復雜,特征是骨骼結構破壞、骨脆性增加和骨量減少[1]。其典型癥狀為疼痛伴隨運動功能障礙。據相關調查發現,在OP誘發骨折前,很少會有患者進行治療,故OP又有“寂靜的殺手”之稱,因而在所有誘發骨折的疾病中,OP發生率最高[2]。隨著人口老齡化程度的不斷推進,OP的發病率也居高不下[3]。在中醫學中,OP歸屬于“骨痿、骨極、骨枯”的范疇。中醫藥以其便捷、副作用小、用藥靈活等特點,在臨床中治療OP療效甚佳。

1 陽明系統

1.1 六經中的陽明系統

“陽明”這一概念首先是由《素問·至真要大論》提出。其中的“陽明”意為“兩陽合明也”。在《黃帝內經》中,“陽明”本位為胃與大腸。而“陽明燥土得陰則行”,脾胃互為表里,《素問·太陰陽明論》有言“胃納水谷,借脾氣運行……土者生萬物而法天地……”,指出了脾胃一體,二者在生理病理上的聯系不可分割。《靈樞·本輸》有言“大腸,小腸皆屬于胃”,更指出大小腸與胃的關系。六經系統中“陽明”包括了足陽明胃經、手陽明大腸經,同時概括了足陽明經筋的絡屬,在臟腑上與脾胃和大小腸直接相關。“陽明”在經絡系統中與多條經脈相關。其中足厥陰、手足太陰和手太陽經與足陽明胃經相連; 手太陰經則與手陽明大腸經相連;手少陰經與手太陽小腸經相連;足陽明經則和足太陰脾經相連。此外,陽明經之所以通絡全身,一方面因為胃經與沖脈會于氣街,《靈樞·逆順肥瘦》認為其通絡全身與沖脈 “滲諸陽”“滲三陰”密不可分。一方面足陽明經筋“其支者合少陽上合于太陽”,在此過程中也起到了溝通聯絡的作用。另外《素問·痿論》指出“宗筋主束骨而利機關”,揭示了四肢骨骼與宗筋的關系,而人身九脈會于宗筋[4]。《素問·痿論》又說“陽明總宗筋之會”,正體現了陽明之脈為五臟六腑之海,氣血之源,主潤宗筋特點。宗筋及各經脈由陽明經聯結并受到脾胃的水谷精氣滋養,這個過程對骨痿發病有重要意義。

1.2 五運六氣中的陽明系統

《素問·陰陽離合論篇》提出“陽明闔降”的觀點。從天地氣運來說,自然界中的燥金之氣屬于陽明。一年的氣機運動包含了秋分到立冬在內的4個節氣,即五之氣,大氣于秋時始降,即為陽明。對于陽明燥金之氣,《圓運動的古中醫學》中如是言:“經秋氣之收斂,正當下降……”[5],因此,陽氣闔降,兩陽合明之氣在自然界中呈現出天地間一片清明之象。天人交感呼應,天地六氣也與人體氣機相對應。陽明的燥金之氣正集中體現其闔降之性,與人體對應,陽明也代表了以其闔降機能為中心的氣機運轉系統。陽明為闔,屬外門,陽明之氣在外為衛氣,阻擋虛邪賊風,在內含胃氣,使后天氣血源于陽明,又終于陽明。兩陽相合之陽明在三陰三陽中為陽氣的終末階段。因此,陽明為闔,闔即屏障,即通道,溝通內外,為陽之闔。從整體出發,陽明應該是一個更為廣泛的概念,陽明系統還應該包含了人體中具有闔降之機的臟腑與經脈。根據氣一元論的觀點,其陽明闔降的臟腑系統包括肺、膽、胃、大腸; 經脈系統包括肺經(太陰辛金之氣),胃經(陽明戊土之氣),心包經(厥陰相火之氣),心經(少陰丁火之氣),膽經(少陽甲木之氣),膀胱經(太陽壬水之氣),上述臟腑經脈的氣運狀態皆歸屬于廣義陽明[6]。正如李可先生[5]所說:“陽明之降,乃人身最大降機。”并將其統稱為“陽明大降機”。

在20世紀80年代肖德馨[7]提出“陽明系統”,將六經理念用系統方法學進行剖析,認為人體是一個整體系統,以六經為經紀,內外交相呼應,表里相互關聯,其中“陽明”也是指人體的陽明系統,其內涵包括臟腑、官竅、形體、皮部、陽明經絡等諸多內容。趙進喜[8]則從陽明功能出發,提出陽明系統為脾胃和腸道為中心的通降、化物、傳導等生理功能的集合。雖然二者對陽明系統的認識各有側重,但是對陽明系統在生理結構與生理功能的廣泛性上保持著一致觀點。

綜上,陽明系統是以中土脾胃為中心,以氣機闔降為聯絡,輻射到多個臟腑與經絡的功能系統。陽明系統學說被諸多學者用以探討個人體質[9],或者探討如骨痿、失眠等疾病診斷[10]以及各類疾病如陽痿、骨枯的治療[11-12]。但是不論是單一的陽明經脈還是單一的胃腑都無法獨立完成這個過程,只有在整個“陽明系統”的協同作用下才能完成。

2 關于“腸-骨軸”

腸道菌群(gutmicrobiota)在人體的微生物群中占絕大多數,細菌占據其中的主導地位。隨著對腸道菌群的認識不斷深入,研究發現,腸道菌群對骨代謝也許存在重要影響,即“腸-骨軸”[13]。

2.1 腸道微生物的代謝產物與骨代謝

腸道代謝物如氧化三甲胺(TMAO)、短鏈脂肪酸(SCFA)、5-羥色胺(5-HT)等都在不同程度上影響著骨代謝。TMAO 可以減緩骨髓間充質干細胞(BMSCs)增殖,同時也誘導促進BMSCs成骨分化,下調Runx2和OPN等成骨分化蛋白的表達[14]。SCFA可以下調TRRAF6和NFATc1,同時因其含有的丙酸鹽以及丁酸鹽可以通過抑制破骨細胞生成和骨吸收來增加骨密度,進而延緩OP進程。Yano等[15]研究也證明,無菌小鼠5-HT水平降低,小梁骨體積/組織體積增加。

2.2 腸道微生物內分泌與骨代謝

腸道菌群在人體內扮演著虛擬的內分泌器官的角色,其部分激素的失調對骨丟失存在一定影響,在此基礎上可雙向影響骨形成[16]。如由腸道分泌的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和糖素樣肽1(GLP1)雙向影響著骨重塑[17]。而同源的GLP2僅對骨吸收有影響[18]。甲狀旁腺素也影響著骨吸收。有研究發現,在小鼠實驗中,通過觸發持續性甲狀旁腺激素,可以調節如OPG/RANK等信號通路,募集生成性Th17細胞而導致骨丟失[19]。

2.3 腸道微生物免疫反應與骨代謝

腸道菌群變化可以引起全身或者局部的免疫反應[20]。調節性T細胞(Treg)和輔助型T細胞(Th17)可通過調節TGF-β信號通路影響骨穩態[21]。Hao等[22]研究發現,CD4+T細胞亞型Th17細胞可因腸道微生物的紊亂而產生、分化,分泌IL-17a、IL-1、IL-6和TNF,破骨細胞因此形成。骨髓CD8+T細胞可在Treg刺激下產生增強成骨分化的Wnt10b 蛋白[23]。Jia等[24]研究證明,胃內益生菌給藥可恢復Th17/Treg細胞平衡,同時使抗炎因子TGF-β和IL-10分泌增加,減少骨吸收。

2.4 腸道屏障與骨代謝

黏液層、腸道菌群、免疫細胞、單層腸道上皮細胞組成了腸道屏障[25],各類OP模型中均存在屏障受損特征,主要表現為出緊密連接蛋白破壞、腸絨毛形態出現不同程度的改變以及腸道通透性增加等[26-27]。Ma等[28]研究顯示,大鼠經過卵巢摘除(OVX)后,其腸道菌群功能和結構均發生顯著改變,在緊密連接蛋白表達下降的同時可見回腸上皮絨毛縮短,使得腸上皮屏障通透性受損,免疫通路被激活,CD4+T細胞分化受刺激而增強,破骨細胞形成。

腸道微生物的正常生理活動是“腸-骨軸”的生理基礎,而中醫里沒有“腸道菌群(腸道微生物)”這一概念,但腸道菌群在生理功能上與中醫的中土脾胃有頗多重合之處。“腸-骨軸”在細胞生物學層面表達了從腸道菌群到骨代謝的鏈式關系,而在陽明系統中“腸-骨軸”也可以引申為從中土脾胃出發到骨的各種關系。這些關系反過來也對維持陽明系統的正常運行極為重要。

3 陽明系統與骨質疏松癥

3.1 從“陽明氣闔”論治骨痿

《素問·痿論篇》對于痿證的病機歸納為“五臟內熱虛損”,五臟內熱、精氣虧損會導致筋骨肌肉失養。而“肺熱葉焦”又是五臟之熱重要發病因素,明確了痿躄的病機綱領為肺焦葉燥。《素問·陰陽應象大論篇》記載:“西方生燥,……在臟為肺。”此處一是符合“治痿獨取陽明”的原則,所謂獨取陽明是指從陽明系統出發,把握各臟腑經脈的相互關系,而不是單獨取陽明經或者臟腑;二是肺氣肅降,契合地圓融于“陽明氣闔”的理論體系當中。呂英等[29]也以為陽明大降機中肺之降是不可或缺的一環,肺降在陽明體系中也當屬化源之本。而且《靈樞·經脈》也提及肺經下絡大腸,作為互為表里的手陽明大腸經與手太陰肺經。二者在病理上也相互影響。陽明易化燥,容易傷津耗氣,既會影響大腸,也會累及肺臟。從氣機而言,胃腑與肺均屬于廣義陽明,胃腑為精血津液生化之源,肺為精血津液轉輸之始,精血津液在二者的作用下輸布于臟腑、筋脈、骨肉。陽明為氣血之大匯,其氣闔降對臟腑形體至關重要[30]。陽明闔降在氣機上統一了胃腸與肺,二者生理功能正常對骨質疏松的防治有重要意義,印證了陽明系統也存在著“肺-胃腸-骨軸”,其中胃腸與肺相互影響,二者在生理病理上共同影響著骨質疏松的進展。蘇積亮等[31]研究顯示肺病會通過影響腸道菌群而引發骨質疏松。也有研究表明[32],缺氧會影響RANKL或者OPG系統,減少骨組織中的OPG mRNA的表達,增加RANKL mRNA的表達,從而影響骨代謝。

3.2 從“土克水”論治骨質疏松

“骨肉不相親”由《靈樞·經脈篇》提出,意在闡明骨肉之間的相互依存的關系,病理上“骨痿”和“肉痿”互為因果,此理論也被諸多醫家應用至OP臨床治療中[33]。就五行關系而言,“骨痿”與“肉痿”的病因病機屬于“土克水”。從病機而言,“土克水”在“骨痿”的進展中有著不同的表現形式:脾胃虛則易生濕,濕性趨下,溜于肝腎,陰傷化火易內伐,土克水則骨無力,從而誘發“骨痿”。李東垣[34]也認為“脾胃虛弱,……下流乘腎,土克水……是為骨痿”; 另一方面,脾胃虧虛,從五行而言土虛不生金,金不生水,則腎精生化少源,“骨枯”加快發展到“骨痿”; 脾胃中土虧虛,中氣虛衰,中氣衰則濕滯,燥濕不濟則陽明燥盛而太陰濕盛,過燥易傷精,精傷易骨痿,濕盛易傷肉,“肉痿”與“骨痿”相互影響加深;若濕氣與陰火交結易生濕熱,“燥金受濕熱之邪,……痿厥之病大作,……痿軟癱瘓不能動。”[35]肌肉對骨骼的保護與脾對腎的滋養是“骨痿”機制中“土克水”的重要內容,也是陽明系統中的“腸-骨軸”的重要體現。在中醫治療中,諸如人參、山藥、黃芪等眾多補后天藥物被證明對于骨質疏松治療確有療效。藥理研究證明黃芪對腰椎、股骨頭等骨密度的提高有顯著作用,并且可以明顯提高血鈣、堿性磷酸酶、磷、骨鈣素水平[36]。有研究顯示,通過調控肌肉再生和成骨細胞活性,Wnt/β-catenin通路和肌肉生長抑制素可以影響骨和肌肉的“交流”[37]。而且骨骼肌含量與骨密度存在正相關關系。骨反過來也可以影響肌肉,如骨鈣素會在運動過程中影響肌細胞因子IL-6的表達,同時β細胞受刺激而增生,并且直接作用于骨骼肌,使肌肉強度增加[38]。

3.3 從“脾為之衛”論治骨質疏松

《靈樞·五癃津液別》言:“心為之主,……脾為之衛。”“脾為之衛”是基于脾的生理功能對其抗邪于外和維持內穩態的高度概括。如前文所述陽明為闔,在外表現為衛氣,發揮屏障作用,在內可表現為胃氣,生化有源。從整體氣機而言,脾氣主升而胃氣主降,二者升降有常對人體氣機正常運轉有重要作用,脾胃為氣機之樞鈕,運行有度有助于衛氣的正常衛外。諸如 “四季脾旺不受邪”以及“脾為后天之本”等理論則脫胎于此。“脾為之衛”也揭示了脾與衛氣的關系。從營衛關系而言,《靈樞·衛氣》說:“精氣行于精者為榮氣。”榮氣即營氣,受脾胃運化之精微所生,脾氣充沛則營氣營養于內而衛氣衛守玉外。《靈樞·營衛生會》對衛氣與老年病早有闡述:“老者之氣血衰,……其營氣衰少而衛氣內伐。”“營氣衰少”對是很多老年病的基本病機,由此引發的“衛氣伐內”會導致包括老年骨質疏松在內的多種老年病。在“腸-骨軸”中,腸屏障作為有害微生物與胃腸系統第一道屏障,與中醫“脾為之衛”具有極為相似的病理生理意義。研究發現,黏膜保護劑可以通過改善腸屏障,在一定程度上抑制骨丟失,而一些健脾類的中藥以及復方被證實可以改善腸屏障,如含有多糖類成分的中藥如白術、黨參、茯苓等對微生物屏障的保護和腸穩態的改善有一定意義[39]。很多醫家認為衛氣發揮著中醫免疫的作用。如有研究表明與衛氣衛外的機制與黏膜免疫功能類似[40];另外有研究認為],一些免疫蛋白是“衛氣”正常衛外的物質基礎之一[41]。“骨免疫學”的概念應運而生,用以闡述骨代謝與免疫系統的關系,雖然該理論目前仍有較多的研究空間,但是在該理論指導下已經進行從免疫系統出發治療骨質疏松的臨床實踐,并取得一定療效[42]。

4 小結

陽明系統是以中土脾胃為中心,以氣機闔降為聯絡,輻射到多個臟腑(脾、胃、心、心包、肺、膽、大腸、小腸等)與經絡的功能系統。“腸-骨軸”一方面從微觀層面揭示腸道微生物與骨代謝疾病的聯系,另一方面也是陽明系統從中土脾胃出發到骨的各種關系的概括。從陽明系統論治骨質疏松符合中醫理論中的“整體觀念“和“辨證論治”的特點。本文由“腸-骨軸”探討從陽明系統防治骨質疏松,應以脾胃為中心,調整腸道菌群,從調暢陽明氣機、清肺潤燥、健脾實衛、先后天并補等思路出發防治骨質疏松,以期達到“治未病”的作用。雖然目前該研究仍然存在一定缺陷與困難,如對于陽明系統微觀實質的相關分子機制研究存在不足,對于臨床上從陽明系統防治骨質疏松的相關數據較少,且缺乏指向明確的中醫治療的靶向藥物等。但是隨著現代分子生物學的發展,基于陽明系統理論的中醫藥防治骨質疏松的手段必將不斷豐富,在臨床中減少中醫藥治療中的非藥因素干擾,為精準治療骨質疏松提供更多可能。