嘌呤能信號(hào)在少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和髓鞘修復(fù)中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

何月華 謝華 肖林

腦認(rèn)知與教育科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，華南師范大學(xué)腦科學(xué)與康復(fù)醫(yī)學(xué)研究院，廣東省心理健康與認(rèn)知科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、心理應(yīng)用研究中心（廣州 510631）

少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocyte，OL）是CNS中負(fù)責(zé)成髓鞘的細(xì)胞，少突膠質(zhì)祖細(xì)胞（oligodendrocyte progenitor cell，OPC）只有經(jīng)歷復(fù)雜而且精確定時(shí)的增殖、遷移、分化和髓鞘形成，才能最終產(chǎn)生包裹軸突的絕緣鞘［1-2］。但少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘對(duì)包括缺血缺氧在內(nèi)的多種損傷因素高度易感，當(dāng)發(fā)生脫髓鞘改變時(shí)，少突膠質(zhì)祖細(xì)胞會(huì)被招募到病變部位進(jìn)行增殖和分化［3］，這個(gè)過(guò)程需要多種細(xì)胞信號(hào)和分子的參與。由于少突膠質(zhì)細(xì)胞形成的復(fù)雜性和脆弱性，極易導(dǎo)致發(fā)育中髓鞘形成不良或成體脫髓鞘改變，如常見(jiàn)的多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS），腦白質(zhì)發(fā)育不良等髓鞘損傷性疾病［4］，從而出現(xiàn)系列神經(jīng)或精神功能障礙。因此，揭示OPC遷移、增殖和分化的調(diào)控機(jī)制對(duì)于促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟和髓鞘損傷修復(fù)具有重要的意義。ATP不僅是細(xì)胞內(nèi)的能量來(lái)源，還是細(xì)胞外通信的一種重要的神經(jīng)共遞質(zhì)，在細(xì)胞增殖、分化、發(fā)育和再生及多種疾病中具有重要的作用。隨著人們對(duì)嘌呤能病理生理學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)發(fā)育和再生過(guò)程中細(xì)胞增殖、分化和死亡的長(zhǎng)期（營(yíng)養(yǎng)性）的嘌呤能信號(hào)可能在介導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)病理學(xué)如缺血、神經(jīng)炎癥、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)病理性疼痛及創(chuàng)傷中發(fā)揮重要作用［5-6］。已有的研究發(fā)現(xiàn)，ATP可以來(lái)源于多種不同類(lèi)型的細(xì)胞，特別在炎癥條件下和細(xì)胞死亡后，可能伴隨著細(xì)胞外ATP的升高，而ATP的釋放和水解似乎是一種與特定細(xì)胞功能活動(dòng)密切相關(guān)的高度調(diào)控現(xiàn)象，如生理?xiàng)l件下與突觸和神經(jīng)元回路的微調(diào)有關(guān)，或在腦功能障礙和損傷情況下作為危險(xiǎn)或代謝失衡信號(hào)。近年來(lái)對(duì)于ATP和腺苷所激活的嘌呤能信號(hào)在控制大腦功能中的作用也得到了一定程度的認(rèn)識(shí)［7-8］。然而總體上嘌呤能信號(hào)在神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間通信的作用仍需要不斷探索。本文旨在綜述近年來(lái)嘌呤能受體在OL發(fā)育及髓鞘形成與修復(fù)中作用和機(jī)制研究的新進(jìn)展，主要通過(guò)以下幾個(gè)方面進(jìn)行闡述：（1）少突膠質(zhì)細(xì)胞的概述；（2）嘌呤能受體的概述；（3）嘌呤能受體對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育髓鞘形成的作用；（4）嘌呤能受體在髓鞘修復(fù)中的作用。

1 少突膠質(zhì)細(xì)胞概述

1.1 定義及功能少突膠質(zhì)細(xì)胞廣泛分布于整個(gè)成人CNS，包括白質(zhì)和灰質(zhì)［9］，是主要的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞類(lèi)型之一，占膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的45% ～75%［10］。在膠質(zhì)細(xì)胞群中存在一種獨(dú)特的分化細(xì)胞，是具有高度的增殖和遷移能力的雙極細(xì)胞，被稱(chēng)為少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞（OPC），占總膠質(zhì)細(xì)胞的5% ～ 8%［2］。一般認(rèn)為OPCs經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的中間分化發(fā)育階段最終形成成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞，隨后包繞軸突并壓實(shí)形成髓鞘結(jié)構(gòu)，髓鞘將動(dòng)作電位限制在短的無(wú)髓鞘軸突段（Ranvier節(jié)），為跳躍動(dòng)作電位的傳播提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；除了電絕緣軸突，少突膠質(zhì)細(xì)胞還提供了營(yíng)養(yǎng)軸突支持的作用［11］。但病理狀態(tài)下則可能會(huì)造成髓鞘的丟失，主要包括原發(fā)性的脫髓鞘（即少突膠質(zhì)細(xì)胞受到攻擊造成脫髓鞘）以及繼發(fā)性脫髓鞘（沃勒氏變性，即原發(fā)性軸突丟失導(dǎo)致髓鞘退化），這種急性的髓鞘節(jié)間的喪失與傳導(dǎo)阻滯通常伴隨自身OPC的動(dòng)員激活，向損傷處遷移募集，分化為成熟OL并包繞軸突，最終實(shí)現(xiàn)髓鞘再生［12］，其中涉及了復(fù)雜的細(xì)胞和分子信號(hào)。而OPC增殖遷移的路徑以及介導(dǎo)這種遷移的分子機(jī)制將決定發(fā)育中和脫髓鞘病變后髓鞘形成的程度，在此過(guò)程中少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞增殖和分化的調(diào)控將由局部環(huán)境信號(hào)主導(dǎo)［7］。

雖然我們對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞功能及損傷修復(fù)的過(guò)程已有一定的了解，但發(fā)育及髓鞘再生過(guò)程中相關(guān)信號(hào)分子所發(fā)生的反應(yīng)仍在很大程度上是未知的，特別是近年來(lái)嘌呤能受體參與CNS的調(diào)控對(duì)于疾病的治療具有巨大的潛能，因此系統(tǒng)認(rèn)識(shí)并利用不同信號(hào)分子通路促使發(fā)揮積極有效作用并抑制損害作用有利于發(fā)掘更多潛在治療靶點(diǎn)。

1.2 目前研究的相關(guān)標(biāo)記物少突膠質(zhì)細(xì)胞是由OPC經(jīng)過(guò)一系列中間分化發(fā)育階段而最終生成。這一分化過(guò)程中的所有階段細(xì)胞統(tǒng)稱(chēng)為少突膠質(zhì)譜系細(xì)胞，過(guò)去的研究確定了一系列特定階段的少突膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物，為研究健康和疾病中少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和軸突髓鞘形成的分子和遺傳控制提供了重要支持。SOX10［13］和OLIG2［14］是重要的少突膠質(zhì)譜系細(xì)胞標(biāo)志物，按照少突膠質(zhì)譜系細(xì)胞的分化依次表達(dá)NG2［15］（在血管周細(xì)胞中也表達(dá)）和PDGFRα［16］，失去NG2和PDGFRα的表達(dá)后，開(kāi)始表達(dá)未成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞抗原O4［17］和同源域轉(zhuǎn)錄因子NKX2.2［18］，Enpp6［19］和Bmp4［20］等選擇性地標(biāo)記新形成的少突膠質(zhì)細(xì)胞并在更成熟的髓鞘化少突膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，在此過(guò)程中CNP/MBP、PLP/MAG、MOG/CC1依次被激活可用于表征成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞［21］，而TMEM10［22］和ASPA［23］則能標(biāo)記更成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞。當(dāng)然，除了上述標(biāo)記物外，還有其他標(biāo)記物也經(jīng)常用于以特定階段的方式識(shí)別少突膠質(zhì)譜系細(xì)胞。靶向少突膠質(zhì)譜系細(xì)胞標(biāo)志物是揭示少突膠質(zhì)細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化的重要物質(zhì)，但其仍有待進(jìn)一步的研究和探索，未來(lái)才能更好地深入探討對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育髓鞘形成和髓鞘損傷的具體細(xì)胞機(jī)制。

2 嘌呤能受體的概述

2.1 ATP的產(chǎn)生及作用三磷酸腺苷（Adenosine 5′-triphosphate，ATP），是單細(xì)胞和多細(xì)胞物種代謝和信號(hào)傳遞的普遍中介［24］，存在于所有動(dòng)物器官系統(tǒng)中。1972年BURNSTOCK［25］最初提出ATP可以作為一種細(xì)胞外信號(hào)分子，ATP可以通過(guò)輕微的機(jī)械刺激從大多數(shù)細(xì)胞類(lèi)型中釋放出來(lái)，同時(shí)也可以在死亡或垂死的細(xì)胞中釋放［26］。

關(guān)于核苷酸外排的途徑：（1）一方面，在興奮性/分泌性組織，如神經(jīng)末梢，ATP和ADP與其他神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞外介質(zhì)等儲(chǔ)存在突觸泡中，通過(guò)調(diào)節(jié)胞吐作用以Ca2+依賴(lài)的方式調(diào)節(jié)含核苷酸泡的釋放；（2）另一方面，在各種非興奮性組織中，如星形膠質(zhì)細(xì)胞和其他膠質(zhì)細(xì)胞，成纖維細(xì)胞等在各種機(jī)械和其他刺激下會(huì)短暫釋放ATP，如剪應(yīng)力、低張腫脹、缺氧、拉伸、靜水壓力及對(duì)緩激肽、血清素和其他Ca2+動(dòng)員藥物激動(dòng)劑的反應(yīng)等［27］，核苷酸釋放的其他機(jī)制可包括ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、連接蛋白、新型縫隙連接蛋白（pannexin）半通道和質(zhì)膜電壓依賴(lài)性陰離子通道等［28］；（3）此外，細(xì)胞還會(huì)以一定的基礎(chǔ)速率釋放低納摩爾濃度的ATP［27］。

在功能方面，ATP通過(guò)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外機(jī)制產(chǎn)生影響：（1）細(xì)胞內(nèi)ATP主要用于驅(qū)動(dòng)需要能量的過(guò)程，例如主動(dòng)運(yùn)輸、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及生物合成等；（2）細(xì)胞外ATP作為一種強(qiáng)大的信號(hào)分子［29］，能夠被外核苷酸酶降解為AMP、UTP、UDP、ADP、腺苷等各種嘌呤能受體的生理配體。有關(guān)嘌呤能信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用逐漸被人們認(rèn)知，BURNSTOCK等人已經(jīng)研究報(bào)道在神經(jīng)傳遞、神經(jīng)調(diào)節(jié)和分泌中存在短期的嘌呤能信號(hào)［30］；在細(xì)胞增殖、分化、發(fā)育和再生中存在長(zhǎng)期的（營(yíng)養(yǎng)性）嘌呤能信號(hào)。ATP釋放的多種機(jī)制和嘌呤能受體在整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)中的廣泛分布也表明ATP可能更普遍地介導(dǎo)神經(jīng)元-膠質(zhì)信號(hào)，并與多種功能有關(guān)［31-33］。

2.2 嘌呤能受體的定義及分類(lèi)嘌呤能神經(jīng)傳遞提示連接后嘌呤能受體的存在，嘌呤能受體在1976年首次被定義［34］，其包括腺苷受體P1受體和ATP與ADP的受體P2 受體兩大類(lèi)［35］。腺苷P1受體家族包含四種G蛋白偶聯(lián)受體亞型，分別為A1，A2A、A2B和A3［36］，腺苷是ATP的分解產(chǎn)物，由外切核苷酸酶降解后產(chǎn)生。ATP與ADP的受體P2受體包括兩大家族：配體門(mén)控離子通道受體P2X家族（包含7種P2X受體亞型，分別為P2X1-7）和G蛋白偶聯(lián)受體P2Y家族（包含8種P2Y受體亞型，分別為P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y12、P2Y13和P2Y14）［37］。

2.3 嘌呤能受體在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)嘌呤能受體在整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布，存在于神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，包括周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)（peripheral nervous system，PNS）中的施旺細(xì)胞、CNS中的少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等，受體亞型的表達(dá)因大腦區(qū)域和發(fā)育而異，具體分布可見(jiàn)圖1［38-46］，但嘌呤能受體的表達(dá)存在一些差異，體內(nèi)和體外表達(dá)數(shù)據(jù)也具有一些矛盾的結(jié)果，這種廣泛存在的嘌呤能受體為細(xì)胞間信號(hào)系統(tǒng)提供了可能性，根據(jù)膠質(zhì)細(xì)胞的功能狀態(tài)、選擇性受體亞型的表達(dá)以及同一細(xì)胞上存在多個(gè)受體，可能會(huì)誘導(dǎo)明顯不同的作用，例如小腦病變導(dǎo)致小腦前核中P2X1和P2X2受體的上調(diào)［47］。

圖1 嘌呤能受體在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)Fig.1 Expression of purinergic receptors in glial cells

3 嘌呤能受體對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的作用

少突膠質(zhì)祖細(xì)胞需要經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的中間分化發(fā)育階段才能最終形成成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞，從而發(fā)揮其成髓鞘及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的功能。那么，嘌呤能受體的激活在少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育中扮演何種角色？是如何激活和調(diào)控細(xì)胞的信號(hào)和分子機(jī)制的，值得深入探索。

3.1 嘌呤能受體對(duì)OPC存活的作用當(dāng)前，關(guān)于嘌呤能受體對(duì)OPC存活的作用研究較少，且以體外實(shí)驗(yàn)研究較多。已知純化新生大鼠腦內(nèi)可見(jiàn)OPC培養(yǎng)物表達(dá)多種P2X（P2X1，2，3，4，7）和P2Y（P2Y1，2，4）等受體，AGRESTI等［40，48］對(duì)細(xì)胞進(jìn)行鈣記錄發(fā)現(xiàn)P2激動(dòng)劑的等級(jí)效價(jià)順序：ADPbetaS =ADP = Benzoyl ATP ＞ ATP ＞ ATPgammaS ＞ UTP，a，b-meATP無(wú)效，表明細(xì)胞中存在功能性的嘌呤能受體，不同激動(dòng)劑的激活效果不一可能提示內(nèi)部復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；同時(shí)，AGRESTI及BUTT等［40，49］研究發(fā)現(xiàn)核苷酸誘導(dǎo)的強(qiáng)大的Ca2+瞬放主要是由于P2X7離子性和ADP敏感的P2Y1代謝受體的激活，通過(guò)培養(yǎng)大鼠OPC進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)Ca2+測(cè)量和全細(xì)胞記錄發(fā)現(xiàn)，給予高劑量的Benzoyl ATP刺激P2X7受體開(kāi)放會(huì)產(chǎn)生毒性作用，但生理性P2X受體激活在OPC死亡中不起主要作用。這在一定程度上為嘌呤能受體過(guò)度激活影響OPC存活提供了證據(jù)。

3.2 嘌呤能受體對(duì)OPC遷移的作用在OPC遷移過(guò)程中，研究發(fā)現(xiàn)ATP以劑量依賴(lài)的方式促進(jìn)培養(yǎng)的OPC遷移。在代謝P2激動(dòng)劑中，ADP對(duì)OPC遷移有顯著影響，但離子型激動(dòng)劑Benzoyl ATP對(duì)OPC遷移沒(méi)有效果；也有研究［50］發(fā)現(xiàn)P2Y1受體在大腦中廣泛表達(dá)，ADP和P2Y1特異性激動(dòng)劑ADPbetaS能誘導(dǎo)OPC遷移；另外，由于ATP會(huì)被水解為腺苷，選擇性激動(dòng)劑激活A(yù)1腺苷受體也可誘導(dǎo)OPC遷移［41，51］。這表明OPC在遷移過(guò)程中除了接受趨化刺激如PDGF和bFGF等生長(zhǎng)因子分泌和相關(guān)趨化因子作用以外，ATP誘導(dǎo)的OPC遷移也具有重要意義。

3.3 嘌呤能受體對(duì)OPC增殖及分化的作用關(guān)于嘌呤能受體影響細(xì)胞增殖及分化，已有的研究發(fā)現(xiàn)，嘌呤能受體激活能在不同類(lèi)型的細(xì)胞中提供有絲分裂信號(hào)，如ATP信號(hào)可以刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖和分化并有助于反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生［52］；在純化的OPC培養(yǎng)物中，通過(guò)給予ATP和腺苷及P2Y1受體拮抗劑觀察Brdu+和O1+細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ATP及腺苷都會(huì)抑制OPC的有絲分裂反應(yīng)并促進(jìn)其分化［53］；同樣的，通過(guò)小腦組織切片的培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)使用P2Y1受體激動(dòng)劑ADPbetaS與純化OPC培養(yǎng)物中得到的結(jié)果一致［41］；STEVENS等［53］通過(guò)神經(jīng)元鈣成像對(duì)小鼠背根神經(jīng)節(jié)（DRG）研究發(fā)現(xiàn)OPC的嘌呤受體在動(dòng)作電位激發(fā)時(shí)被激活，腺苷能刺激OPC的分化和髓鞘形成，然而ATP則會(huì)抑制施旺細(xì)胞（Schwann cell，SCs）的分化和髓鞘形成［54］；另外，ISHIBASHI等［55］將DRG與免疫純化的O1+期少突膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)ATP以旁分泌方式作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞以釋放白血病抑制因子（LIF）并在發(fā)育的后期刺激髓鞘形成；SHEN等［56］發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)A1激活來(lái)抑制OPC的增殖，但卻會(huì)促進(jìn)OPC向有髓鞘OL分化，同時(shí)A2A也可促進(jìn)分化但抑制髓鞘形成，A2B和A3都可以促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞生命周期中的髓鞘形成。這些數(shù)據(jù)都表明了不同嘌呤能受體在細(xì)胞發(fā)育和髓鞘形成中發(fā)揮著獨(dú)特的作用，需要進(jìn)一步研究闡明。

總之，目前核苷酸和核苷對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞影響的研究較少，但從已有的研究結(jié)果來(lái)看，細(xì)胞外ATP和ADP激活不同亞型的受體對(duì)OPC存活、遷移和發(fā)育都會(huì)產(chǎn)生影響，嘌呤能信號(hào)在調(diào)節(jié)CNS中的OLs發(fā)揮重要的作用。

4 嘌呤能受體在髓鞘損傷中的作用

少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡和脫髓鞘是神經(jīng)退行性疾病等疾病的重要標(biāo)志，隨著對(duì)嘌呤能信號(hào)的深入研究，如介導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)病理，缺血、神經(jīng)炎癥、多發(fā)性硬化等作用逐漸被揭曉［6］，但嘌呤能信號(hào)在多大程度上直接影響OLs及其作用原理仍不清楚。

4.1 P1受體在髓鞘損傷中的作用有研究［57］發(fā)現(xiàn)，出生后早期大腦中A1受體的持續(xù)激活會(huì)減少髓鞘堿性蛋白的表達(dá)，從而引發(fā)白質(zhì)損傷和腦室擴(kuò)大；同時(shí)，TSUTSUI等［58］發(fā)現(xiàn)A1腺苷受體的基因缺失也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的脫髓鞘，并可引發(fā)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的進(jìn)行性復(fù)發(fā)形式；已有研究發(fā)現(xiàn)，腺苷A2A在EAE病變的Iba1陽(yáng)性細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)，A2A缺陷小鼠會(huì)出現(xiàn)加速和惡化的疾病表現(xiàn)，并伴隨著IFN-γ、IL-17和GM-CSF的CD4+T輔助細(xì)胞的頻率增加以及早期炎癥病變的數(shù)量增加，使用A2A特異性激動(dòng)劑進(jìn)行預(yù)防性EAE治療可抑制髓鞘特異性T細(xì)胞體外增殖并改善疾病，但在疾病后期則會(huì)加劇EAE不可緩解的進(jìn)展并導(dǎo)致更嚴(yán)重的組織破壞［59］；在體外，A2A的激活抑制巨噬細(xì)胞和原代小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)髓磷脂的吞噬作用以及CD4+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和原代小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移，因此A2A激活在慢性自身免疫性神經(jīng)變性中可能發(fā)揮著復(fù)雜的作用［60］；GONZáLEZ等［61］在純少突細(xì)胞培養(yǎng)物中選擇性激活A(yù)3受體導(dǎo)致濃度依賴(lài)性凋亡和壞死死亡，表明腺苷可能通過(guò)激活A(yù)3受體引發(fā)少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡。

4.2 P2受體在髓鞘損傷中的作用VáZQUEZVILLOLDO等［62-63］發(fā)現(xiàn)在EAE模型或MS中，P2X4受體在小膠質(zhì)細(xì)胞中上調(diào)，阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞中的P2X4受體會(huì)阻止體外少突膠質(zhì)細(xì)胞分化和溶血磷脂誘導(dǎo)的脫髓鞘后的髓鞘再形成；當(dāng)前，P2X7受體的功能性研究相對(duì)較多，P2X7受體與其他P2X受體相比，它會(huì)伴隨著興奮性毒性、缺血、外傷和變性而發(fā)生的持續(xù)和高水平的細(xì)胞外ATP而導(dǎo)致P2X7受體的長(zhǎng)期激活，但P2X7受體不會(huì)因長(zhǎng)時(shí)間激活而脫敏。JAMES等［65］研究發(fā)現(xiàn)特定的P2X7受體激動(dòng)劑可以觸發(fā)Ca2+瞬變［64］以及促炎細(xì)胞因子的釋放，如可能調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-1β（神經(jīng)退行性變、慢性炎癥和慢性疼痛的關(guān)鍵中介）的加工和釋放來(lái)影響神經(jīng)元細(xì)胞死亡，同時(shí)P2X7受體的激活上調(diào)會(huì)觸發(fā)少突膠質(zhì)細(xì)胞的興奮性毒性，持續(xù)激活則會(huì)引起脫髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡和軸突損傷，P2X7拮抗劑的應(yīng)用可減少脫髓鞘和改善多發(fā)性硬化癥［44，66-67］；但FENG等［68］體外研究則發(fā)現(xiàn)P2X7受體可能介導(dǎo)病理?xiàng)l件下ATP誘導(dǎo)的OPC遷移。

AMADIO等［69］對(duì)MS患者的大腦皮層尸檢樣本分析確定了幾種嘌呤能P2X和P2Y受體的同時(shí)存在，包括P2X1，2，3，4，7和P2Y1，2，6，11，14亞型，并且深入研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）患者白質(zhì)和灰質(zhì)中軸突-髓鞘界面處P2Y12蛋白的范圍與脫髓鞘和損傷形成反比，表明嘌呤能P2Y12受體的缺失可能損害組織的完整性；在脫髓鞘模型中，MOYON等［70］發(fā)現(xiàn)激活的OPC中P2Y2受體表達(dá)增加，并可能導(dǎo)致功能變化；P2Y樣受體GPR17被新鑒定出來(lái)，表達(dá)于NG2+的OPCs亞群表達(dá)而不表達(dá)于成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞中，是OL成熟的重要調(diào)節(jié)因子；CHEN等［71-72］發(fā)現(xiàn)GPR17通過(guò)ID蛋白介導(dǎo)的負(fù)調(diào)控實(shí)現(xiàn)未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞和成髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)變，而GPR17的強(qiáng)制過(guò)表達(dá)則會(huì)抑制細(xì)胞的最終成熟；BODA等［73］在體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)GPR17受體修飾NG2表達(dá)細(xì)胞，在損傷的早期不參與反應(yīng)，但在損傷后急性期被誘導(dǎo)上調(diào)，參與急性創(chuàng)傷和慢性損傷；BONFANTI等［74］發(fā)現(xiàn)使用GPR17拮抗劑可以挽救OPCs的分化缺陷；CERUTI等［75］在體外的研究同樣發(fā)現(xiàn)，GPR17僅在特定的分化（如O4+期）由少突膠質(zhì)細(xì)胞前體表達(dá)，并有助于OPCs的分化，在高細(xì)胞外ATP濃度時(shí)作為危險(xiǎn)信號(hào)，GPR17的過(guò)度、慢性或非生理性激活都可能會(huì)阻止OPCs修復(fù)病變，因此，GPR17可能成為脫髓鞘疾病（如MS）新治療方法的潛在靶點(diǎn)。

以上可見(jiàn)，嘌呤能受體在髓鞘損傷修復(fù)中具有提示病理性改變，并起著調(diào)節(jié)CNS中的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)及細(xì)胞通訊的關(guān)鍵作用。

5 總結(jié)

近年來(lái)嘌呤能信號(hào)在諸多脫髓鞘性疾病以及髓鞘發(fā)育障礙性疾病中的作用逐漸成為研究的熱點(diǎn)，隨著對(duì)嘌呤能信號(hào)關(guān)注度的提升，不同亞型的嘌呤能受體在CNS中不同部位的表達(dá)及其在生理病理狀態(tài)下發(fā)揮的具體作用和機(jī)制也逐漸被揭示，但可能由于檢測(cè)手段或受體特異性的限制，嘌呤能信號(hào)在CNS中的具體分布及表達(dá)仍需不斷探索；從已有的研究來(lái)看，嘌呤能信號(hào)在OPC增殖、遷移和分化為成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞并形成髓鞘中發(fā)揮作用，還可能通過(guò)協(xié)調(diào)神經(jīng)元或者借助星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等發(fā)揮特異性功能間接影響髓鞘形成和修復(fù)，因此，深入探索嘌呤能信號(hào)在少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和髓鞘損傷修復(fù)中所扮演的角色，發(fā)現(xiàn)更多關(guān)于嘌呤能信號(hào)受體的調(diào)控靶點(diǎn)和具體的信號(hào)通路可能會(huì)為神經(jīng)退行性病，如多發(fā)性硬化癥等疾病的診斷和治療提供新的思路。