肝硬化腹水管理新策略
——長期白蛋白治療

文蕾 俞慧宏 凌賢龍

1重慶大學附屬沙坪壩醫院消化內科（重慶 400030）；2重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科（重慶 400010）；3陸軍軍醫大學附屬新橋醫院消化內科（重慶 400030）

每年有5% ～ 10%的代償性肝硬化患者發生腹水，這是最常見的肝硬化失代償事件［1］，且腹水時常反復，導致重復住院，加重患者經濟負擔［2］，且腹水患者容易出現其他并發癥，如細菌感染、肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）等，加重病情，增加病死率，據統計，肝硬化患者出現腹水后1、2、5年病死率分別為30%、50%、70%［3］。目前對于肝硬化腹水的治療仍以對癥支持治療為主，缺少有效的預防治療手段。關于肝硬化發生失代償的病理機制，普遍認為與門靜脈高壓導致內臟血管擴張、全身循環功能障礙有關，這也是最初白蛋白用于肝硬化治療的理論依據（改善循環）。近來研究發現，全身炎癥系統激活也是肝硬化發生失代償的一個重要的病理背景，伴隨這一發現，擴大了白蛋白治療肝硬化的適應證。

1 白蛋白與有效白蛋白

人血白蛋白（human albumin，HA）由肝細胞合成，占循環總蛋白含量的50%以上。健康人體內HA濃度為3.5 ～ 5.0 g/dL，半衰期為12 ～ 18 d。HA能夠維持人體75% ～ 80%的血漿膠體滲透壓，調節組織與血管之間的液體動態平衡，改善循環。多部國際指南都推薦HA作為肝硬化腹水患者擴容治療的首選藥物［4-5］。在大容量穿刺術（large volume paracentesis，LVP）或合并自發性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）、肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）的患者中，HA可以有效改善血容量，增加平均動脈壓［6］。另一方面，成熟的HA分子是包含585個氨基酸殘基的單一多肽鏈，相對分子質量為66 438，含有7個長鏈脂肪酸結合位點（FA1-FA7）和2個短鏈脂肪酸結合位點（FA8、FA9），使得1個HA分子最多能夠結合9個脂肪酸分子，是多種物質轉運的良好載體，發揮非膠體功能［7-8］：它可以結合一系列金屬離子、有毒代謝物和炎癥介質，影響全身炎癥、抗氧化和內皮功能；它可以結合對免疫系統有影響的代謝物，如色氨酸-尿蛋白途徑的代謝物，參與免疫調節；白蛋白分子結構域Ⅰ34位留下的一個游離的半胱氨酸殘基，即半胱氨酸4殘基（cysteine，Cys34）中有一個游離硫醇基可以作為活性氧和氮的自由基清除劑，發揮抗氧化作用。因此，白蛋白作為血漿擴張劑、多效清除劑、抗氧化劑和免疫調節分子，在肝硬化病程中具有非常重要的作用。

然而，在肝硬化發生失代償的過程中，白蛋白分子經歷了數量和結構的變化。低白蛋白血癥主要是由于病變肝臟合成減少和白蛋白分子結構改變而導致的分解代謝增強；肝硬化的持續炎癥狀態會誘導白蛋白的分子、結構和構象變化，導致其結合、運輸和解毒功能下降［9-10］。因此，低白蛋白血癥一直被認為是晚期肝病的標志，與肝硬化的嚴重程度相關［11］。

白蛋白分子Cys-34的氧化損傷最常見的模式是翻譯后修飾［12］，其他的結構變化包括N端和c端部分的截斷和分子的糖基化［13］，由于這些變化，白蛋白分子功能下降，且與疾病的嚴重程度一致，受損的白蛋白分子甚至可能是有害的，因為氧化分子可能激活免疫細胞、促進炎癥，甚至抵抗外源性白蛋白的治療功能［14-15］。這些發現引出了“有效白蛋白濃度”（effective albumin concentration，eAlb）的概念，即缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）/總白蛋白（total albumin，tAlb）濃度比值。這意味著白蛋白功能不僅與其數量有關，還與其結構的完整性有關［13，16］。隨著損傷的積累，具有完整結構的白蛋白分子（有效白蛋白）逐漸減少，且有效白蛋白濃度可以區分肝硬化的不同階段，其對預后的預測效果明顯優于日常臨床實踐中常規測量的總血清白蛋白濃度（tAlb）［13］。從這個角度來看，外源性HA輸注的目的是通過增加有效白蛋白濃度來恢復該分子的主要生理功能。

多項實驗數據也證實了HA輸注帶來的多種生物學功能［9，17-18］。在離體灌注大鼠心臟的實驗模型中，HA可以通過減少心臟組織中炎癥介質的激活來改善心臟的收縮力［19］。HA注射可改善前列腺素e2介導的免疫功能障礙［20］。此外，2項肝硬化患者藥物試驗表明，HA注射可減少全身炎癥反應［18，21］。最近的實驗證據表明，HA在免疫細胞中通過與toll樣受體信號通路的相互作用來調節免疫反應［22］。

2 長期白蛋白治療臨床試驗

由此可見，HA的膠體和非膠體特性可能阻斷肝硬化發生失代償的兩條通路，即血流動力學改變和全身炎癥/免疫功能障礙，這也是HA治療失代償期肝硬化的理論依據。與急性或短期使用白蛋白相比，長期使用白蛋白作為一種完全不同的治療觀點，日益受到重視。

2.1 ANSWER研究2018年在《Lancet》上發表了一項隨機對照臨床研究［23］，實驗納入431例2和3級腹水患者（單純腹水），分為標準治療（SMT）和實驗組（SMT+HA），白蛋白劑量為40 g，每周2次，2周后改為每周1次。觀察18個月發現，HA治療改善了腹水管理：與對照組相比，LVP和難治性腹水的發生率降低了約50%；再住院人數減少了30% ～ 67%；每年住院天數減少了45%；重要的是，白蛋白治療組病死率的風險比降低了38%，總生存率顯著改善。兩組之間的副作用相似，沒有發生與HA相關的容量超負荷。

一項meta分析強調了血清白蛋白濃度在解釋該研究的陽性結果中的重要性［24］。在ANSWER試驗中，HA治療1個月后，血清白蛋白濃度中位數從3.1 g/dL增加到近4 g/dL，之后保持穩定。而對照組中，沒有觀察到高于基線水平的增加，兩組之間的差異是有統計學意義（約0.7 ～ 0.8 g/dL）。此外，在接受長期HA治療的患者中，治療1個月時的血清白蛋白濃度，與18個月生存率的概率直接相關，而血清白蛋白濃度為4 g/dL是獨立預測生存率的最佳臨界值，而治療后是否能達到這一臨界值，取決于基線血清白蛋白濃度（治療前）和終末期肝病模型（MELD）評分：基線血清白蛋白越低、MELD評分越高，達到上述血清白蛋白閾值（4 g/dL）的概率越低。

導致ANSWER研究的陽性結果的另一因素：每周白蛋白治療會導致患者更頻繁就診，更有利于疾病的規范管理，治療效果更優。

2019年，意大利帕多瓦進行的一項前瞻性、非隨機臨床試驗進一步證實ANSWER試驗的研究結果［25］。該試驗納入了70例肝硬化難治性腹水患者，接受SMT+HA（20 g，每周2次）的患者24個月病死率明顯低于接受SMT患者，與顯著降低因肝性胞病、腹水和細菌感染導致的再住院率相關。

2.2 MACHT實驗另一項實驗是米多君和白蛋白用于預防等待肝移植的肝硬化患者并發癥的試驗［26］。研究結果顯示，相比于安慰劑組，給予米多君和白蛋白治療雖然能夠降低血漿腎素活性和醛固酮、去甲腎上腺素水平，但在肝硬化并發癥或存活率方面兩組沒有統計學差異。

顯然，MACHT試驗結果與ANSWER不一致，分析其原因：該研究中使用的HA劑量較小（每2周40 g），血清白蛋白濃度從基線時的平均3 g/dL增加到第12周時的3.4 g/dL，與安慰劑組相比無明顯差異；另一種可能性是，治療時間不夠長（平均時間＜ 3個月）；最后，最重要的原因應該是研究對象均為等待肝移植患者，肝功能差，有效白蛋白比值低，導致白蛋白治療效果差。

2.3 ATTIRE試驗最后，最近發表了一項大型、多中心、開放標簽隨機對照試驗［27］，評價短期注射白蛋白預防慢性肝衰竭患者并發癥的臨床價值。試驗納入777例肝硬化失代償患者，治療組每天接受靜脈注射HA維持的血清白蛋白≥ 3.0 g/dL水平，持續14 d；對照組僅在LVP之后，SBP期間，或HRS時接受HA治療。盡管治療組HA劑量顯著高于對照組，但兩組之間的復合終點（感染、腎功能衰竭或死亡）沒有顯著差異。且短期大劑量白蛋白輸注，增加了肺水腫風險。

3 長期白蛋白策略臨床應用的一些問題

很明顯，目前關于白蛋白治療肝硬化的有效性和安全性的數據是不一致的，關于腹水患者長期使用HA的問題，也存在一些爭議，這不僅是一種新的治療模式，還需要考慮長期治療帶來的經濟負擔，這對其在臨床實踐中的應用提出了挑戰。

2021年，意大利肝病研究協會已將長期白蛋白治療納入腹水管理指南［28］，尤其是難治性腹水，目前是HA輸注已成為許多肝病中心的標準管理模式。當然，這與意大利國家醫保政策有關（白蛋白治療享受醫保報銷）。2023年4月發布的《亞太地區肝病腹水管理指南》（以下簡稱《亞太指南》）［29］建議在LVP治療時或SBP患者存在AKI高風險時推薦短期使用白蛋白。隨后發布的《白蛋白輸注治療肝硬化及其并發癥的國際立場聲明》［30］對于短期白蛋白治療的建議同《亞太指南》，并指出：如果不考慮經濟負擔和藥品供應的前提況下，長期HA輸注可用于改善腹水，預防肝硬化的其他并發癥，并延長無并發癥腹水（無感染無HRS風險）患者的生存期。但是長期白蛋白治療的最大獲益人群、HA輸注劑量、治療目標并不明確。

第一個需要進一步研究的臨床問題是：如何確定長期HA治療的獲益人群。比較ANSWER和MACHT的試驗對象，前一個試驗中的患者肝功能情況較好，MELD評分較低（分別為12-13和17-16）。因此，最有可能從長期HA治療中獲益的是那些病情相對穩定的患者。

第二個重要的問題是白蛋白劑量，既需要足夠劑量白蛋白提高血清白蛋白濃度（達到一定程度才能獲得臨床療效）；還要注意過量輸注導致容量超負荷的風險。可以參考ANSWER的治療計劃，最初2周劑量為40 g，2 g/周，2周后調整為40 g/周（白蛋白半衰期為15 ～ 20 d）。

第三，需要確定評價指標的血清標志物。從有效白蛋白濃度的概念可知，eAlb可能適用于確定白蛋白治療和停藥的最佳時機，但是，不同肝臟病理背景下，白蛋白的翻譯后修飾也不盡相同，導致eAlb的測量有出入［13，31］，所以eAlb尚不能用于臨床。分析ANSWER試驗中，治療1個月后，血清白蛋白正常（＞ 3.5 g/dL）的患者數量從25%增加到80%，并且治療1個月時血清白蛋白濃度與生存率正相關。因此，血清白蛋白濃度的升高可作為評價白蛋白治療有效的重要指標，最佳cut-off值為4 g/dL。其他的觀察結果也支持了這一假設：在PRECLOSA試驗中［32］，對比分析高劑量HA［1.5 g/（kg·周）］和低劑量HA［1.5 g/（kg·周）］治療失代償性肝硬化和嚴重循環功能障礙，療程12周，結果顯示：低劑量組血清白蛋白濃度顯著增加但沒有達到正常范圍，而高劑量組患者血清白蛋白完全正常且中位水平接近4 g/dL，并且只有高劑量組患者出現了心臟循環功能障礙和全身炎癥的顯著改善。此外，盡管血清白蛋白濃度的正常下限設定為3.5 g/dL，但在80歲以下的健康個體中，90%以上的人血清白蛋白濃度往往高于4 g/dL［33］。因此，健康個體的實際白蛋白生理水平至少在4 g/dL左右。

最后，長期白蛋白治療的時間還未達成共識。從ANSWER來看，在治療1 ～ 2個月后，一旦發生了白蛋白濃度的增加并穩定下來，生存期以及其他幾個次要終點的Kaplan-Meier曲線開始出現偏離；而ATTIRE實驗中，白蛋白平均治療時間只有8 d，并未能糾正低蛋白血癥（略高于3 g/dL），且短期大量白蛋白輸注還會帶來容量超載的風險。因此，與急性或短期使用相比，長期HA代表了一種完全不同的治療模式，治療通常持續數月甚至數年，目的是控制腹水，預防其他并發癥，從而改變病程。長期HA單次劑量不高，間斷長期給藥，出現容量超載的風險低，治療安全。目前的臨床試驗中，沒有出現治療相關不良反應。

4 總結

基于以上分析，長期HA管理的目標是恢復白蛋白的生理功能（膠體功能和非膠體功能），改善低血容量和全身性炎癥。在實際應用中，長期治療的方式是間斷長期給藥，目標是提高血漿白蛋白濃度，目標值為4 g/dL。為優化長期白蛋白在肝硬化腹水的治療效果，可以聯合檢測血清白蛋白濃度和腹水變化來調整白蛋白劑量。還需要進一步解決的問題是白蛋白治療和停藥的時機，eAlb可能是一個比較準確的血清標志物，但檢測方法有待進一步優化。