針灸治療子宮內膜異位癥的臨床和機制研究進展

牟一凡，宋長紅，謝梁震，付楊，于洋，王鈺，韓鳳娟?

（1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040）

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs） 是指具有生長功能的子宮內膜出現在子宮腔被覆內膜以外的其他組織內，約10%～15%的育齡期女性患有EMs［1］。異位內膜組織可種植于卵巢、腹膜、盆腔等部位，約80%的異位內膜會侵犯卵巢，稱為卵巢子宮內膜異位囊腫（ovarian endometriosis cyst，OEC）［2］。EMs主要臨床表現為腹部包塊、盆腔痛、痛經、不孕等，雖屬于良性疾病，但卻具有惡性腫瘤侵襲、浸潤、轉移及復發的特性。

針灸因其操作簡單、不良反應少等特點，大量的臨床隨機對照試驗已證實針灸治療EMs在縮小異位囊腫大小、緩解疼痛癥狀、降低復發率、降低腫瘤標志物水平及不良反應等方面具有獨特優勢。本文通過收集針灸治療EMs的臨床及機制研究的相關文獻進行綜述，以期為臨床提供參考。

1 臨床研究

中醫學認為，EMs的主要病機為經血不循常道，致經絡阻滯，氣血運行不暢，日久成瘀，血瘀為其病理基礎。針灸通過疏通經絡氣血、行氣活血化瘀，達到治療的作用，具體方法包括毫針、電針、火針、溫針灸及艾灸等。

1.1 毫針

許婧［3］選取子宮、關元、三陰交、足三里、陰陵泉及血海，針刺治療EMs。結果針灸可以提高臨床療效及緩解痛經。席琳琳等［4］采用針刺聯合西藥的方法治療氣滯血瘀型內異癥痛經患者，取穴子宮、血海、三陰交、合谷、太沖，治療3個月。結果針刺聯合西藥治療可明顯緩解痛經癥狀、縮小異位囊腫大小、促進異位病灶萎縮、降低血清TGF-β1和IL-17水平。范芳等［5］采用針刺聯合西藥的方法治療OEC囊腫剝除術后患者，選取氣海、太沖、三陰交、陰陵泉、關元、歸來、大赫穴。結果針刺聯合西藥治療可降低患者術后復發率、降低痛經VAS評分、調節患者血清激素水平、改善卵巢儲備功能、提高妊娠成功率。朱麗莉等［6］采用針刺血海、三陰交及關元的方法治療OEC囊腫剝除術后患者，結果患者疼痛評分及更年期指數改善、妊娠率有所提高、臨床療效較好。

李芳園等［7］采用針灸聯合活血化瘀中藥的方法治療EMs不孕患者，選擇關元、子宮、足三里、三陰交、血海、陰陵泉。結果針灸聯合活血化瘀中藥可顯著提高患者妊娠率、降低流產率及腫瘤標志物CA125水平。韓鳳娟等［8］采用針灸聯合琥珀散加減治療氣滯血瘀型OEC患者，選擇針刺關元、中極、三陰交、血海、子宮、足三里、肝俞穴位。結果針灸聯合中藥治療能明顯緩解患者的臨床癥狀、降低復發率及不良反應發生率。在另一項研究中，韓鳳娟等［9］采用針灸聯合丹溪治濕痰方合桃紅四物湯加減治療痰瘀互結型內異癥患者，選取關元、中極、氣海、子宮、三陰交、血海、豐隆、陰陵泉穴位。結果治療組總有效率顯著高于對照組，中醫證候積分、CA125、囊腫最大直徑改善明顯。齊淑蘭［10］采用針刺結合中藥的方法治療氣虛血瘀型OEC痛經患者，結果患者痛經癥狀明顯減輕。

武聚星等［11］采用針灸聯合舒肝消癥湯中藥灌腸的方法治療肝郁血瘀證EMs患者，選擇中極、關元、子宮、三陰交、地機、血海及太沖穴。結果針灸聯合舒肝消癥湯中藥灌腸可顯著提高臨床療效并改善患者痛經癥狀。沈秀鳳［12］采用針灸聯合婦炎靈Ⅲ號方保留灌腸治療OEC患者，結果該方法可顯著縮小囊腫大小、緩解臨床癥狀。

1.2 電針

電針是針灸與電刺激的結合，針刺得氣后在針具上通微電流，可增強針感，促進得氣，發揮疏通經絡和電刺激的雙重效應。梁忠喆等［13］在常規治療基礎上，采用電針結合中藥治療EMs患者，結果治療組較對照組總有效率顯著提高、復發率明顯降低、CA125降低、性激素水平有所改善。張鑫鑫等［14］采用電針治療EMs患者，取穴氣海、關元、中極、地機、三陰交、合谷、太沖。結果表明，電針治療在提高總有效率、降低疼痛積分、降低CA125水平、抑制疾病復發等方面顯著優于常規西醫治療。

1.3 火針

火針療法是將一種特殊質料制成的粗細針在火上燒紅后迅速刺入人體一定穴位和部位的治療方法，具有溫經通絡、行氣活血止痛的作用［15］。《針灸聚英》云：“凡癥塊結積之病，甚宜火針。”因此，臨床采用火針治療EMs。

滕輝等［16］采用火針治療EMs患者，取穴中極、關元、子宮、八髎、水道、歸來、腎俞、痞根、三陰交。結果火針組CA125水平明顯降低。劉巧玲等［17］采用火針治療EMs患者，結果火針組治愈率及妊娠率明顯高于西藥組，具有較好的臨床療效。趙曼霖等［18］運用火針點刺OEC患者背部督脈（大椎、至陽、命門）、膀胱經（大杼、膈俞、脾俞、腎俞）、任脈（中脘、氣海、關元）、足陽明胃經（天樞、水道、歸來）及經外奇穴痞根穴，連續治療4次后患者卵巢囊腫縮小，痛經癥狀明顯改善。

1.4 溫針灸

溫針灸是將燃燒的艾絨通過針體將熱力傳入穴位，是針刺與艾灸相結合的一種方法。陳曦等［19］采用溫針灸聯合中藥治療EMs患者，取穴關元、氣海。結果溫針灸聯合中藥治療可顯著提高臨床療效并改善患者痛經癥狀。崔良慧等［20］采用溫針灸聯合中藥治療寒凝血瘀型EMs患者，結果溫針灸聯合中藥可提高臨床療效、降低痛經VAS評分、改善子宮動脈血流動力學、緩解痛經癥狀。王爽［21］在常規治療基礎上，采用溫針灸治療OEC不孕患者，選擇腎俞、關元、中極、氣海和三陰交穴。結果發現溫針灸可提高臨床總有效率、血清AMH水平、優勢卵泡直徑、子宮內膜厚度，降低CA125水平、中醫證候評分及不良反應。

1.5 艾灸

艾灸是將艾葉或艾絨通過燃燒產生的溫熱刺激直接作用在體表穴位或病變部位，使穴位局部血流量增多，血流速度加快，從而治療疾病的外治方法。《本草從新》載：“艾葉苦辛，生溫熟熱，純陽之性，能回垂絕之亡陽，通十二經，走三陰，理氣血，逐寒濕，暖子宮，止諸血，溫中開郁……以之灸火，能透諸經而除百病。”

謝春麗等［22］采用熱敏灸聯合腹腔鏡手術治療EMs不孕患者，結果熱敏灸聯合腹腔鏡手術可顯著提高患者妊娠率并降低術后復發率。陳亞蓓等［23］在米非司酮治療基礎上，采用雷火灸治療腎虛血瘀型OEC痛經患者，取穴關元、子宮、血海。結果雷火灸聯合米非司酮可使OEC痛經患者痛經癥狀量表評分降低、痛經時間縮短、卵巢囊腫顯著縮小。陳利芳等［24］采用隔藥鋪灸的方法治療內異癥患者，使用附子、五靈脂、生蒲黃、三棱、肉桂、鹿角霜、莪術制成鋪灸藥物，沿患者任脈、督脈、少腹部進行鋪灸。結果隔藥鋪灸治療后患者痛經天數、口服止痛藥計量均減少，有效縮短痛經時間。李玉［25］采用補腎化瘀中藥口服聯合督灸治療OEC囊腫剔除術后患者，將督灸藥粉平鋪于患者大椎穴至腰俞穴，并在其上點燃艾炷，能有改善患者卵巢儲備功能、促進卵泡發育、降低CA125、HE4水平，提高臨床療效的作用。

2 作用機制

EMs為異位內膜在宮腔被覆內膜以外的其他組織上黏附、侵襲、生長。目前，針灸治療EMs的機制研究取得一定進展，主要從抑制血管生成、抑制雌激素及其受體水平、調節免疫及緩解疼痛方面發揮對異位內膜的調節作用。

2.1 抑制血管生成

血管生成與異位內膜的黏附、侵襲顯著相關。針灸通過降低血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平抑制異位內膜組織血管生成。VEGF是一種重要的促血管生成因子，通過促進內皮細胞增殖，增加血管通透性，參與血管生成［26］。苗芙蕊等［27］采用自體移植法建立EMs動物模型，發現模型組大鼠VEGF及其受體（VEGFR）水平升高，使用隔藥餅灸大鼠大椎及命門穴，結果隔藥餅灸組小鼠病灶體積明顯縮小，腹腔液中VEGF及VEGFR表達水平降低，異位病灶組織血管生成減少。另有研究證實，腦針聯合中藥可有效降低EMs模型大鼠血清VEGF水平，減少異位組織血管生成［28］。孫可豐等［29］運用電針治療EMs痛經患者并觀察其VEGF和VEGFR水平變化情況，結果顯示治療后VEGF和VEGFR水平均有所下降，提示其發病機制可能與血管生成有關。

針灸通過降低基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）水平抑制異位內膜組織血管生成。MMP參與血管中內皮細胞基底膜降解及形成過程，刺激血管中內皮細胞芽生，從而促進血管生成。左冬冬等［30］研究發現，穴位埋線可以通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路表達，降低EMs患者血清VEGF及MMP-2水平，抑制異位內膜組織血管生成。陳芳等［31］研究表明，隔藥餅灸聯合助陽消癥湯治療可顯著降低EMs患者血清MMP-3、MMP-9及VEGF水平。

血管生成素-2（Ang-2）是一種促血管形成因子，加速血管內皮細胞增殖與遷移，促使異位病灶種植、生長［32］。同時Ang-2加劇異位病灶的血流灌注及出血，導致異位病灶轉移［33］。針灸可以通過降低Ang-2水平抑制異位內膜組織血管生成。覃肯等［34］采用改良內異癥造模方法對26只大鼠進行造模，造模成功后大鼠Ang-2水平異常升高，經艾灸治療后大鼠Ang-2水平改善明顯，抑制異位子宮內膜血管生成。張雪芝等［28］對EMs模型大鼠進行針藥聯合治療，結果針藥聯合治療干預后，可能通過調節BDNF/TrkB信號通路，降低大鼠VEGF及Ang-2水平，抑制血管異常生成。

2.2 抑制雌激素及其受體表達

EMs是一種雌激素依賴性疾病，雌激素依賴與孕激素抵抗在疾病發生發展中起著關鍵作用，雌二醇（E2）通過與雌激素受體（ER）結合促進外周神經分泌趨化因子，增強巨噬細胞在內異病灶募集，調節神經纖維新生，刺激異位內膜細胞增殖［35］。一項關于隔藥餅灸關元穴對EMs大鼠雌激素相關因子表達的研究顯示，隔藥灸組大鼠E2水平明顯降低，異位內膜上皮細胞及間質細胞萎縮，血供減少，局部呈纖維化，進而縮小異位病灶［36］。隔藥灸通過抑制E2的生成代謝抑制異位病灶的生長，達到治療目的。朱麗莉等［6］研究表明，針藥聯合治療可顯著降低EMs患者E2水平，且復發率下降明顯。

雌激素受體（ER）包括ERα與ERβ兩個亞型。ERβ是異位內膜間質細胞中雌激素作用靶點的關鍵調節因子。在異位內膜組織中，ERβ含量顯著增高，是正常內膜組織的142倍［37］。吳楚婷等［37］研究顯示，針刺EMs模型大鼠血海、三陰交，艾灸關元穴結合中藥灌胃，結果顯示針藥結合治療通過調控ERα/ERβ比率，增加大鼠在位及異位內膜雌激素受體（ERα），降低ERβ受體表達，顯著縮小異位囊腫直徑。

2.3 免疫調節

EMs的發生與機體免疫調節異常有關，免疫因素在EMs種植、定位、黏附及生長過程中均起重要作用。SAMPSON提出的經血逆流種植學說是目前內異癥發病公認的學說，臨床上近90%女性均有經血逆流情況，然而只有10%～15%女性發病，免疫功能異常是產生這一現象原因之一［38］。炎性因子、白介素、趨化因子或趨化因子受體數量及功能異常變化是EMs發病的重要因素［39］。

腫瘤壞死因子（TNF-α）是一種多效促炎細胞因子，可由異位病灶內免疫細胞釋放，在EMs患者血液及腹腔液中高表達。TNF-α促進EMs病情進展的機制有三方面：一是刺激白細胞介素6（IL-6）與趨化因子釋放，提高MMPs的水平促進血管內皮細胞表達；二是高水平的TNF-α影響機體免疫功能，抑制免疫細胞活性，清除異位內膜組織能力下降；三是TNF-α加速病灶及其周圍組織纖維化，炎性因子水平升高加速EMs進展［40-41］。鄒勝男等［42］研究表明，電針聯合中藥治療寒凝血瘀型EMs患者血清TNF-α、IL-6水平下降明顯，抑制炎癥反應，其機制可能與改善免疫功能，降低血清TNF-α、IL-6水平有關。研究發現，大鼠血清TNF-α、IL-2、IL-6的表達水平顯著升高，巨噬細胞吞噬能力降低，隔藥餅灸組治療后異位病灶體積顯著縮小，血清TNF-α、IL-2、IL-6的表達水平明顯降低，巨噬細胞數量及體積增大，其吞噬能力及細胞活力均升高，血管生成與炎性浸潤情況改善［27］。

白細胞介素（IL）是多功能免疫調節因子，可調控免疫細胞的增殖與分化，參與免疫應答的各個方面。研究發現［4］，EMs患者的血液及腹腔液中IL-17、TGF-β水平增高，采用針灸聯合米非司酮治療后血清IL-17、TGF-β水平降低。另有研究證實［30］，EMs患者血清IL-1、TNF-α水平升高，增高的IL-1通過誘導VEGF促進異位灶血管生成，IL-1可誘導單核細胞向巨噬細胞轉化，加劇炎癥反應，進而促進疾病的發生發展。

2.4 緩解疼痛

疼痛是EMs常見主訴，約70% ～ 80%的患者出現不同程度的盆腔痛，包括痛經、慢性盆腔痛等，并有進行性加重趨勢［43］。疼痛相關機制與神經新生、前列腺素水平升高等方面或過程有關［40］。

異常增高的神經纖維密度是EMs病變及疼痛發生的首要環節，異位的子宮內膜刺激病灶及其周圍組織神經和血管的形成，新生的神經纖維放大中樞神經疼痛信號，增加患者痛感［44-45］。研究表明，內異病灶中神經纖維密度是對照組14倍［46］。血清神經生長因子（nerve growth factor，NGF）通過刺激中樞和外周神經元的生長、分化、成熟促進神經形成。沈桂林等［47］研究表明，通過溫針灸聯合溫經湯治療EMs痛經患者，血清NGF水平較治療前顯著下降，痛經緩解機制可能與下調血清NGF水平有關。張雪芝等［28］研究發現，EMs模型大鼠神經纖維蛋白質基因產物9.5（Protein Gene Product 9.5，PGP9.5）、腦源性神經營養因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）、酪氨酸激酶受體B（Tyrosine Receptor Kinase B，TrkB）、VEGF、Ang-2水平均有升高，對大鼠進行不同方式干預，其中采取腦針結合中藥治療組，大鼠疼痛癥狀緩解，血清PGP9.5、BDNF、TrkB、VEGF、Ang-2水平下降明顯，該研究證實腦針可通過抗神經血管異常生成進而達到緩解疼痛目的。

前列腺素（PG）分泌增加是疼痛發生的機制之一。PGE通過刺激子宮收縮，使宮腔內壓力升高血流減少，從而引起疼痛。李趣英［48］研究表明，溫胞飲聯合穴位埋線治療腎虛血瘀型EMs痛經患者，血清PGE水平明顯下降，有效降低痛經癥狀量表及痛經VAS量表評分，改善痛經癥狀。孫可豐等［49］研究發現，針藥結合治療EMs痛經患者，血清PGE及白細胞介素水平下降顯著，有效緩解患者痛經癥狀，提示針藥結合緩解痛經的機制可能與降低PGE水平有關。

環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）是前列腺素合成的限速酶。周志剛等［36］采用隔藥餅灸治療EMs大鼠，結果顯示，隔藥餅灸關元穴，大鼠異位內膜組織中COX-2及COX-2 mRNA表達降低，異位內膜細胞萎縮，血供減少，有效抑制異位病灶生長。孔偉光［50］對EMs模型大鼠進行電針血海、三陰交的治療，治療結束后，大鼠血清COX-2水平下降明顯，異位組織中COX-2及COX-2 mRNA表達降低，痛經緩解機制可能與COX-2含量降低有關。

3 小結

大量研究已表明針灸治療EMs療效確切，對機制的研究也越來越深入。EMs的針灸治療方式主要包括毫針、電針、火針、溫針灸及艾灸等，可縮小異位囊腫大小、下調血清CA125水平、調節患者血清性激素、改善卵巢儲備功能、緩解痛經癥狀、提高妊娠率、降低疾病復發率及不良反應等療效。機制主要包括抑制血管生成、抑制雌激素及其受體表達、調節機體免疫功能、緩解疼痛等4個方面。

但目前仍存在以下問題亟待解決：①部分臨床研究存在樣本量小，整體研究質量偏低，研究結果可能存在偏倚；②針灸操作手法多樣，缺少對變量的控制，療效評定標準混亂；③缺少對患者的隨訪；④在動物實驗選穴方面，缺乏規范及標準；⑤大部分機制研究在動物造模過程中缺少對中醫辨證模型方面思考。針對上述問題，未來可從以下方面進行深入研究：①開展大樣本、多中心、高質量的臨床研究；②臨床實踐中，盡可能統一操作手法、選穴及療效評定標準；③盡可能延長患者隨訪時間；④規范動物實驗的選穴標準；⑤動物造模增加對中醫辨證模型的設計，為在臨床上推廣針灸治療EMs提供可靠的理論依據。