超聲內(nèi)鏡、巨噬細(xì)胞抑制因子-1、糖類抗原19-9 聯(lián)合診斷胰腺癌的臨床價值分析

鄭舒丹，楊柳

胰腺癌的發(fā)生率逐年升高，且早期沒有明顯癥狀，確診時多處于中晚期［1］。因此，早診斷、早治療是延長胰腺癌患者生存期的關(guān)鍵。臨床診斷胰腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)是病理學(xué)檢查及細(xì)胞學(xué)檢查，但會引起醫(yī)源性損傷，且采樣后易對病灶造成刺激，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長［2-3］。因此，影像學(xué)檢查在胰腺癌診斷中的應(yīng)用越來越廣泛，其中超聲內(nèi)鏡屬于腔內(nèi)超聲，可避免胃腸道內(nèi)氣體及腹部脂肪組織對結(jié)果造成干擾，診斷胰腺癌的價值高于CT 及磁共振成像［4-5］。超聲內(nèi)鏡能利用高頻探頭探查胰腺及其周圍組織結(jié)構(gòu)，進(jìn)而對腫物形態(tài)、浸潤范圍及其與周圍組織的關(guān)系進(jìn)行評估，但是其在診斷敏感度上有所欠缺［6］。腫瘤標(biāo)志物在胰腺癌的早期診斷中具有較好的敏感度，其中血清糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9， CA19-9）在胰腺癌患者中異常高表達(dá)，但除胰腺癌外，其在其他腫瘤中也存在高表達(dá)［7-8］。巨噬細(xì)胞抑制因子-1（macrophage inhibitory factor-1，MIC-1）是源自上皮的一類蛋白，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［9］。基于上述研究背景，本研究考慮聯(lián)合檢測，旨在分析超聲內(nèi)鏡聯(lián)合CA19-9、MIC-1 診斷胰腺癌的應(yīng)用價值，以提高診斷效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019 年3 月至2022 年3 月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院行超聲內(nèi)鏡檢查的100 例高度疑似胰腺癌患者作為觀察組，同期來院體檢的50 例健康志愿者作為對照組。觀察組中男性54 例、女性46 例，年齡38～75 歲［（55.46 ± 5.48）歲］，體重指數(shù)22.45 ± 2.46，其中48 例患者存在吸煙史；對照組中男性23 例、女性27 例，年齡37～76 歲［（56.32 ± 5.56）歲］，體重指數(shù)21.89 ± 2.56，其中21 例存在吸煙史。2 組研究對象上述資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究的研究對象及家屬均知情同意，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)進(jìn)行。

表1 觀察組與對照組研究對象一般資料比較

觀察組患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均在本院行超聲內(nèi)鏡檢查及超聲、腹部CT 等檢查，發(fā)現(xiàn)胰腺部位占位，臨床癥狀表現(xiàn)為腹痛、腰背部放射性疼痛，存在飲食納差、不明原因的皮膚黃染，為高度疑似胰腺癌；（2）臨床資料完整；（3）依從性較好，臨床治療配合度高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在其他惡性腫瘤；（2）患有高血壓或糖尿病；（3）患有嚴(yán)重的心肺肝腎等器官的器質(zhì)性疾病；（4）預(yù)計生存期＜3 個月。

1.2 方法

1.2.1 超聲內(nèi)鏡檢查方法 所用儀器為Olympus GF-UCT 290 電子線陣掃描型超聲內(nèi)鏡、Prosound F75 彩色多普勒超聲主機(jī)。

檢查前禁食8 h，口服表面麻醉劑和去泡劑。檢查時取左側(cè)臥位，靜脈麻醉后行三步法超聲胃鏡檢查。首先于胃體后壁掃查胰體、胰尾部，探查胰腺部位是否出現(xiàn)腫大淋巴結(jié)；再于十二指腸球部觀察胰頭、膽總管、胰管及膽囊等；掃查十二指腸乳頭、壺腹及鉤突部。胰腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：形態(tài)不規(guī)則，周圍呈蟹足樣，與周圍組織界限不夠清晰；或周圍胰管有擴(kuò)張趨勢，胰周出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大等。由2 位有3 年以上超聲內(nèi)鏡經(jīng)驗的醫(yī)生完成超聲內(nèi)鏡檢查。

1.2.2 血清指標(biāo)檢測方法 取2 組研究對象外周靜脈血3 ml，以2 000 r/min 的速度離心（離心半徑10 cm）15 min 后取血清待測。采用化學(xué)發(fā)光法檢測CA19-9 水平，采用酶聯(lián)免疫法檢測MIC-1 水平。其中CA19-9 水平高于35 U/ml、MIC-1 水平高于1 000 pg/ml 為陽性。

1.2.3 聯(lián)合診斷陽性標(biāo)準(zhǔn) 三者聯(lián)合診斷陽性標(biāo)準(zhǔn)為三者中任意兩者為陽性。

1.2.4 病理診斷 術(shù)中探查腫瘤位置、大小、周邊器官組織狀況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況及周邊血管受侵犯狀況。以病理檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，對照超聲內(nèi)鏡、CA19-9、MIC-1 的診斷價值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件分析本研究數(shù)據(jù)。各項計量資料（血清CA19-9、MIC-1 水平）以±s 表示，2 組間比較行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料（各指標(biāo)診斷結(jié)果）以例數(shù)和百分比（%）表示，行χ2檢驗；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲線分析各項指標(biāo)單獨及聯(lián)合應(yīng)用鑒別診斷胰腺癌的價值。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對照組研究對象血清CA19-9、MIC-1水平比較

2 組研究對象血清CA19-9、MIC-1 水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；相比健康對照組志愿者，觀察組患者血清CA19-9、MIC-1 水平更高（P＜0.05）。見表2。

表2 觀察組與對照組研究對象血清CA19-9、MIC-1 水平比較（±s）

表2 觀察組與對照組研究對象血清CA19-9、MIC-1 水平比較（±s）

注：MIC-1 為巨噬細(xì)胞抑制因子-1，CA19-9 為糖類抗原19-9

組別觀察組對照組t 值P 值MIC-1（pg/ml）1 567.26 ± 121.02 481.85 ± 13.41-63.121＜0.001例數(shù)100 50 CA19-9（U/ml）76.33 ± 8.78 8.25 ± 1.23-54.473＜0.001

2.2 觀察組患者病理檢驗結(jié)果比較

經(jīng)病理檢驗，100 例高度疑似胰腺癌患者中76 例確診為胰腺癌，24 例為良性胰腺病變（8 例管內(nèi)乳頭狀黏液瘤、5 例胰腺黏液性囊性瘤、4 例胰腺炎性包塊、7 例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤），樣本中患者陽性率為76.00%。

2.3 觀察組患者超聲內(nèi)鏡診斷結(jié)果與病理檢驗結(jié)果比較

100 例患者經(jīng)超聲內(nèi)鏡單獨診斷結(jié)果見表3。經(jīng)分析，超聲內(nèi)鏡診斷的敏感度為92.11%，特異度為79.17%，陽性預(yù)測值為93.33%，陰性預(yù)測值為76.00%。

表3 100 例患者超聲內(nèi)鏡診斷結(jié)果與病理檢驗結(jié)果比較（例）

2.4 觀察組患者M(jìn)IC-1 診斷結(jié)果與病理檢驗結(jié)果比較

100 例患者經(jīng)MIC-1 單獨診斷結(jié)果見表4。經(jīng)分析，MIC-1 診斷的敏感度為90.79%，特異度為83.33%，陽性預(yù)測值為94.52%，陰性預(yù)測值為74.07%。

表4 100 例患者M(jìn)IC-1 診斷結(jié)果與病理檢驗結(jié)果比較（例）

2.5 觀察組患者CA19-9 診斷結(jié)果與病理檢驗結(jié)果比較

100 例患者經(jīng)CA19-9 單獨診斷結(jié)果見表5。經(jīng)分析，CA19-9 診斷的敏感度為90.79%，特異度為75.00%，陽性預(yù)測值為92.00%，陰性預(yù)測值為72.00%。

表5 100 例患者CA19-9 診斷結(jié)果與病理檢驗結(jié)果比較（例）

2.6 觀察組患者超聲內(nèi)鏡、MIC-1、CA19-9 聯(lián)合診斷與病理檢驗結(jié)果比較

100 例患者經(jīng)超聲內(nèi)鏡、MIC-1、CA19-9 聯(lián)合診斷結(jié)果見表6。經(jīng)分析，其敏感度為84.21%，特異度為91.67%，陽性預(yù)測值為96.97%，陰性預(yù)測值為64.71%。

表6 100 例患者超聲內(nèi)鏡、MIC-1、CA19-9 聯(lián)合診斷與病理檢驗結(jié)果比較（例）

2.7 超聲內(nèi)鏡、MIC-1、CA19-9 分別及聯(lián)合診斷胰腺癌的ROC 曲線比較

超聲內(nèi)鏡、MIC-1、CA19-9 分別及聯(lián)合診斷胰腺癌的ROC 曲線下面積（area under curve， AUC）分別為0.775、0.754、0.727、0.884。見圖1。

圖1 超聲內(nèi)鏡、MIC-1、CA19-9 分別及聯(lián)合診斷胰腺癌的ROC 曲線

3 討論

既往研究顯示，胰腺癌發(fā)病率逐年增加且呈年輕化趨勢，提高胰腺癌診斷率是臨床亟須解決的問題［10］。影像學(xué)檢查是胰腺癌的常用檢查方法，但胰腺位置較為特殊，屬于腹膜后位器官，超聲、CT 等常規(guī)影像方法在檢查時易受腹腔氣體的干擾，可能會影響診斷效果。超聲內(nèi)鏡在檢查時不受腹腔氣體的影響，在胰腺癌診斷方面具有優(yōu)勢，但其不能有效反映病變性質(zhì)，且敏感度相對較低［11-12］。血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物具有較高的敏感度，臨床常用的診斷胰腺癌的指標(biāo)有CA19-9 等。近年來大量研究表明，MIC-1 在多種腫瘤（如前列腺癌、胰腺癌、肺癌等）組織中呈異常高表達(dá)，在健康人群中表達(dá)較低［13-14］。超聲內(nèi)鏡、腫瘤標(biāo)志物單獨檢測敏感度及特異度相對欠缺，尋找更加合適的聯(lián)合診斷方案是臨床研究的熱點。本研究旨在判斷上述3 種方式聯(lián)合使用在胰腺癌診斷中可能具有的臨床價值。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清CA19-9、MIC-1 水平高于健康對照組。胰腺源自導(dǎo)管細(xì)胞，而胰腺黏蛋白也是源自導(dǎo)管細(xì)胞，胰腺癌臨床特征中常常存在黏蛋白基因異常高表達(dá)的情況。血液循環(huán)中的黏蛋白水平變化對于診斷胰腺癌具有重要意義，而CA19-9 則是常見的黏蛋白，主要存在于胰腺、腸道、肝臟中，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展可起到提示作用。在胰腺癌、肝癌、腸癌患者體內(nèi)，血清CA19-9水平均會顯著升高，是對胰腺癌有較高敏感度的標(biāo)志物［15］。但是，部分患者體內(nèi)缺乏表達(dá)CA19-9 的相關(guān)基因，在檢查時會出現(xiàn)假陰性結(jié)果，同時由于其在多種腫瘤中存在高表達(dá)，特異度較低，尚不能滿足臨床對胰腺癌的診斷要求。因此，臨床提倡聯(lián)合檢測。此前有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，MIC-1 診斷胰腺癌的敏感度、特異度均≥70.00%，可用于診斷胰腺癌［16］。結(jié)合本研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測的效果較好。

本研究結(jié)果顯示，超聲內(nèi)鏡、MIC-1、CA19-9 聯(lián)合診斷會提高診斷胰腺癌的特異度，同時ROC 曲線分析顯示，其AUC 也高于三者單獨診斷。腫瘤細(xì)胞在分泌過程中會阻塞胰腺小導(dǎo)管及胰管，為CA19-9入侵癌灶周圍基質(zhì)提供有利條件，導(dǎo)致其在血液中表達(dá)量升高。臨床已經(jīng)證實，MIC-1 具有降低細(xì)胞黏附及增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲的作用，在診斷胰腺癌中具有較高的敏感度，但是其不能取代CA19-9［17］。相關(guān)研究顯示，CA19-9、MIC-1 指標(biāo)單一、敏感度較客觀，但是特異度不高，特異度相對較低容易影響診斷符合率，因此可能出現(xiàn)假陽性［18］。超聲內(nèi)鏡可以對胰腺進(jìn)行全方位掃查，反映病變形態(tài)，還可避免胃腸道氣體的干擾，對占位性病變有較高的診斷敏感度。超聲內(nèi)鏡檢查可以很好地顯示邊界情況，對微小病灶的探查效果也較好［19-20］。胰腺癌的纖維化程度較高，平均微血管密度較小，表現(xiàn)為低增模式。有關(guān)研究報道，多數(shù)胰腺癌都呈現(xiàn)占位性病變且存在低回聲，但是單純檢測特異度不高［21］。本研究選擇超聲內(nèi)鏡作為腫瘤標(biāo)志物的輔助檢查方案，可以進(jìn)行優(yōu)勢互補(bǔ)，而采用聯(lián)合檢測的診斷方法彌補(bǔ)了3 種診斷方法特異度不高的不足。

本研究尚存在一定的局限性，如納入病例數(shù)不足，對照組中缺少其他疾病病例，研究結(jié)果可能受到患者個體化因素的影響，今后還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗證。

綜上所述，在對胰腺病變進(jìn)行良惡性診斷時，采用超聲內(nèi)鏡、MIC-1、CA19-9 聯(lián)合診斷可有效提高其診斷效能。