利奈唑胺在難治性結核性腦膜炎中的臨床療效及對腦脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平的影響

賈斐 劉云

(陜西省結核病防治院內七科,陜西 西安 710100)

結核性腦膜炎(TBM)是由結核桿菌引起的腦膜和脊膜的非化膿性炎癥性疾病,是結核病中最嚴重的肺外結核病型,可侵及腦實質和腦血管,多起病隱匿,主要表現為發熱、頭痛、嘔吐及腦膜刺激征[1]。難治性TBM指的是常規治療藥物沒有療效或者療效不顯著和復發復治的臨床病例[2],其出現的原因主要是由于耐藥菌的產生。近些年越來越多的抗結核藥物逐漸進入臨床并廣泛被應用,其中利奈唑胺最具代表性。利奈唑胺是人工合成的唑烷酮類抗生素[3],2000年獲得美國FDA批準,主要用于治療革蘭氏陽性球菌引起的感染,并在臨床得到確切的應用,近年來的研究發現利奈唑胺對結核分枝桿菌有一定的抗菌作用。本文旨在探究利奈唑胺在難治性TBM的臨床治療效果,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2020年1月我院收治的難治性TBM患者52例,隨機分為對照組和實驗組,各26例。對照組男13例,女13例;年齡8～39歲,平均(16.45±5.17)歲;病程3～24個月,平均(10.23±3.17)月。實驗組男12例,女14例;年齡8～38歲,平均(17.02±5.22)歲;病程3～24個月,平均(10.45±2.21)月。納入標準:(1)均符合《細菌性腦膜炎的抗菌藥物治療進展》中的難治性TBM的診斷標準[4];(2)符合以下腦脊液實驗室檢查結果的患者:顱內壓>180 mmH2O,腦脊液白細胞數>5×106/L,葡萄糖<2.25 mmol/L,氯化物<120 mmol/L,蛋白>0.5 g/L,腦脊液結核菌培養陽性,各種腦脊液抗酸染色發現抗酸桿菌、腦脊液結核分枝桿菌-DNA陽性。排除標準:(1)入院前已接受抗結核藥物治療的患者;(2)合并心、肝、腎等重要臟器功能缺陷,血液系統疾病,精神神經疾病,兒童和妊娠或哺乳期婦女,獲得性免疫缺陷綜合征;(3)細菌性腦炎、真菌或寄生蟲等所致顱內感染患者及非感染性顱內病變者。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法兩組患者均給予包括地塞米松抗炎、甘露醇脫水、降低顱內壓、物理降溫等在內的對癥治療。對照組患者采用常規治療,包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等藥物。實驗組患者在應用常規抗結核藥物的基礎上采用利奈唑胺片(Pharmacia &Upjohn Company,批準文號H20181089,規格:每片600 mg)治療,早上九點口服,1片/次,1次/天。兩組均連續治療4周。

1.3 觀察指標比較兩組治療4周后的總有效率,顯效:患者治療后腦脊液檢測指標正常,抽搐、發熱、頭痛等相關臨床癥狀顯著改善;有效:患者治療后腦脊液檢測指標和臨床體征較治療前有輕微減輕或改善;無效:患者經過治療后的腦脊液檢測成和臨床癥狀和體征無明顯改善甚至加重;總有效率=顯效率+有效率。于治療前和治療后4周分別行腰椎穿刺抽取腦脊液3 mL,檢測兩組患者腦脊液中神經元特異性烯醇化酶(NSE)、腺苷脫氨酶(ADA)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、S100β蛋白水平,采用自動酶標儀測定NSE水平,試劑盒為德國labtech公司提供,用酶聯免疫法分析ADA、AST、S100β蛋白。采用光學顯微鏡對腦脊液白細胞數、葡萄糖和氯化物進行檢測,采用全自動生化分析儀對蛋白質進行檢測,采用腦脊液壓力測量儀對腦脊液壓力進行檢測,上檢測步驟均由專業人員嚴格遵循儀器操作說明進行檢測。比較兩組不良反應發生率,主要的不良反應有胃腸道不適、肝功能異常、周圍神經炎、視神經炎、骨髓抑制等。

2 結 果

2.1 總有效率對照組顯效9例、有效11例、無效6例,總有效率為76.92%;實驗組顯效20例、有效5例、無效1例,總有效率為96.15%。實驗組的總有效率明顯高于對照組,差異有統計學意義(χ2=4.127,P<0.05)。

2.2 腦脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平治療前兩組腦脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平比較差異均無統計學意義(P>0.05);治療后兩組上述指標水平均低于治療前,且實驗組低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后腦脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平比較

2.3 腦脊液檢查結果治療前,兩組患者的腦脊液檢查中,葡萄糖、蛋白質、白細胞數、氯化物及腦脊液壓力比較差異均為統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組腦脊液檢查指標均有改善,其中實驗組葡萄糖、氯化鈉含量高于對照組,白細胞計數、蛋白質及腦脊液壓力低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后腦脊液檢查指標變化

2.4 不良反應情況對照組腸道不適1例、周圍神經炎1例、骨髓抑制1例,不良反應發生率為11.54%(3/26);實驗組腸道不適、肝功能異常、周圍神經炎、視神經炎各1例,不良反應發生率為15.38%(4/26)。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.165,P=0.685)。

3 討 論

結核桿菌是引起結核病的病原菌,結核桿菌侵入淋巴系統進入局部淋巴結,因菌血癥經血行播散進入腦膜和腦實質,包括室管膜下等部位,并在此復制。當宿主免疫功能降低,病灶內的結核菌激活而破入蛛網膜下腔,隨腦脊液播散,歷時數天至數周即可引發TBM。目前臨床上使用的一線抗結核藥物中有異煙肼和吡嗪酰胺兩種。利奈唑胺作為一種新型抗結核藥,除了用于治療對萬古霉素革蘭陽性球菌耐藥所引起的重癥感染外,還可用于治療結核分枝桿菌引起的感染,且其強大的抗菌活性對于耐藥菌株也有明顯作用。利奈唑胺是一種細胞蛋白合成抑制劑,通過與50S亞基上核糖體RNA的23S位點結合,阻斷核糖體和mRNA的連接,抑制70S起始復合物的合成,從而在早期抑制結核分枝桿菌蛋白質合成[5]。由于利奈唑胺具有獨特的抑菌機制,故與其他抑制蛋白合成的抗菌藥不太容易發生交叉耐藥,也不容易在體外誘導產生耐藥性[6]。相關研究[7]表明利奈唑胺聯合抗結核藥物治療結核性腦膜炎的有效率高于單用抗結核藥物。本文結果顯示,實驗組的臨床治療效果大于對照組,治療后實驗組腦脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平低于對照組,實驗組葡萄糖、氯化鈉含量高于對照組,白細胞計數、蛋白質及腦脊液壓力低于對照組(P<0.05)。由于利奈唑胺在臨床上有一定不良反應,我們還對藥物安全性進行了統計分析,實驗組不良反應發生率與對照組無顯著差異。本研究26例患者使用利奈唑胺,僅4例(15.38%)出現不良反應,經停藥后均恢復好轉,不良反應發生率低于既往報道[8],這可能與本次研究的患者例數少,實驗時間尚短有關。

綜上所述,在難治性TBM的治療中使用利奈唑胺可以降低脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平,改善腦脊液中葡萄糖、蛋白質、白細胞數、氯化物、腦脊液壓力等水平。因此臨床治療結核性腦膜炎的過程中,可使用利奈唑胺來顯著增強療效。

利益沖突說明/Conflict of Intetests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究通過陜西省結核病防治院倫理委員會批準,患者及家屬均知情同意。