美國國立綜合癌癥網絡臨床實踐指南：乳腺癌(2023.V4) 更新解讀

李永峰 湯鴻超 夏文杰 仲妙春 孟旭莉

癌癥已成為我國重大公共衛生問題[1]。2020年全球新增癌癥病例約1 929萬例,其中中國約有457萬新發病例,占全球的近四分之一[2]。乳腺癌的快速增長尤其引人關注,已超越肺癌,成為全球第一大癌癥[3]。乳腺癌在美國占所有惡性腫瘤發病率的三分之一左右,而在中國,更是女性發病率最高的惡性腫瘤,顯示出這一疾病對女性健康的巨大影響[1]。乳腺癌的異質性和復雜性要求我們不斷深化對其生物學特性的理解,以促進診療技術的進步。隨著分子生物學的發展,乳腺癌研究已經實現了從單一治療策略到基于基因表達譜的多維度個體化治療的轉變[4]。2023年V4版NCCN指南的更新,是基于這些研究進展和臨床實踐的反饋。與2022年V1版本相比,2023版在乳腺癌治療方面提供了更具體、更個性化的方案,尤其是對晚期復發或轉移乳腺癌病人的治療策略進行了顯著優化。本綜述結合最新的研究成果和循證醫學證據,梳理2023年NCCN乳腺癌治療指南的主要更新內容。

一、保乳手術和個體化放療

保乳手術(breast-conserving surgery,BCS)已成為早中期乳腺癌病人的首選治療方法,其目標是在切除腫瘤的同時最大程度地保留乳腺組織。作為BCS不可或缺的部分,腋窩分期被歸類為category 1推薦。2015年,《Clinical Medicine &Research》發表的一項研究顯示,相比于單純乳房切除術,保乳手術聯合放療在生存率方面展現出更優的預后(3年生存率96.5% vs. 93.4%;5年生存率92.9% vs. 88.3%;10年生存率80.9% vs. 67.2%)[5]。為改善美觀效果,尤其在切除較大體積腫瘤的情況下,常會考慮進行腫瘤整形重建手術,包括局部組織重排、局部皮瓣、區域皮瓣、乳房縮小和乳房上提等技術。在乳腺癌的傳統治療策略中,即使在進行保留皮膚的乳房切除術時,乳頭通常也需切除。然而,隨著最新醫學指南的出臺,對于經過資深多學科團隊細致篩選的病人,現在已可實施保留乳頭的乳房切除術(nipple-areola complex sparing mastec-tomy,NAC)。這一策略不僅確保了療效,還顯著改善了術后的外觀和病人的體驗,從而在治療效果上取得了重大進步。

放射治療在乳腺癌的綜合治療中占據核心地位,既用于術后降低復發風險,也適用于治療轉移性或復發性乳腺癌。通過個體化的放療方案,能夠在有效控制腫瘤的同時,最大限度地減少對周圍正常組織的輻射損傷,提升治療的精準性和安全性。2023新版指南,對于腋窩淋巴結陰性的乳腺癌病人,推薦進行全乳放射治療(whole breast radiation therapy,WBRT),并在一些情況下對腫瘤床進行增強照射,以提高治療的有效性。特別是對于位于乳房中央或內側的腫瘤、pT3階段的腫瘤,以及pT2但切除的腋窩淋巴結數量少于10個的情況,建議實施全面的區域性淋巴結照射(regional nodal irradiation,RNI),以降低復發風險。此外,對于低風險的乳腺癌病人,考慮使用加速局部乳房放療(accelerated partial breast irradiation,APBI)或局部乳房放療(partial breast irradiation,PBI),這被視為category 1級別的推薦治療方法。這種局部放療策略可以在保證治療效果的同時,減少對正常乳腺組織和周圍器官的輻射暴露[6-8]。

二、新輔助治療

新輔助治療已成為治療進展期乳腺癌的關鍵手段。其主要目的包括縮小腫瘤大小、降低臨床分期、評估腫瘤對化療藥物的敏感性,以及抑制腫瘤細胞的增殖。這有助于為后續的手術、放療等治療創造更有利的條件。

確立曲妥珠單抗和帕妥珠單抗(曲帕雙靶)一線治療的地位,強化了這一觀點。KRISTINE研究進一步證實了TCbHP方案(多西他賽或紫杉醇、卡鉑、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗)在新輔助治療中的有效性和安全性,成為首選方案。然而,并非所有病人都能耐受或需要雙藥化療,對于特定病人群體,如年齡較大、腫瘤負荷較小或一般情況無法耐受含鉑方案的病人,可以考慮6個周期的THP(曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、紫杉醇)術前新輔助治療方案。

在三陰性乳腺癌的新輔助治療方面,紫杉類藥物聯合方案化療是治療的重要基礎,GeparSixto和NeoCART研究強調了鉑類藥物的重要性[10-11]。KEYNOTE-522研究進一步探索了帕博利珠單抗聯合TP方案(紫杉醇、卡鉑)的療效,為早期高危三陰性乳腺癌病人提供了新的治療選擇[12]。

激素受體陽性乳腺癌的新輔助治療也有所進展,NeoPAL研究表明,在內分泌治療基礎上加入CDK4/6抑制劑(如哌柏西利和來曲唑)能顯著改善早期高危激素受體陽性乳腺癌病人的無侵襲疾病生存(iDFS),為這類病人提供了新的治療選擇[13]。

另外,針對新輔助治療后是否可以省略腋窩淋巴結清掃(ALND),已有幾項前瞻性研究評估了在術前系統治療前淋巴結陽性、術前治療后臨床完全緩解并接受了前哨淋巴結活檢(SLNB)和ALND的病人。這些研究結果顯示,在術前系統治療前淋巴結陽性的病人中,術中進行SLNB的假陰性率超過10%。在SENTINA研究中,整體假陰性率為14.2%[14];在ACOSOG-Z1071試驗中,假陰性率為12.6%[15];在SN FNAC試驗中,假陰性率為13.3%[16]。

研究的亞組分析顯示：(1) 使用雙示蹤法(放射性示蹤劑和藍色染料);(2) 識別三個或更多的前哨淋巴結(SLNs);(3) 在新輔助治療前用定位夾標記轉移性淋巴結,然后在手術時切除,可以將假陰性率降至10%以下。ACOSOG Z1071試驗的一個亞組分析顯示,在術前活檢時在陽性淋巴結中放置定位夾,然后在術前系統治療后的SLN手術中移除夾子的病人,假陰性率較低。另一項研究對選擇性定位和移除帶夾子的淋巴結與SLN活檢相結合的方法,即靶向腋窩切除術(TAD),顯示假陰性率降至約2%,而僅移除帶夾子的淋巴結的假陰性率為4%[15]。

三、HER2陰性早期乳腺癌去蒽環化療

在2023年NCCN乳腺癌治療指南的第三版中,基于WSG Plan B研究的關鍵發現,去蒽環化療方案被正式納入了治療策略。WSG Plan B研究是一項前瞻性、隨機、多中心的Ⅲ期臨床研究,證實了對HER2陰性早期乳腺癌病人使用6個周期的多西他賽和環磷酰胺(TC方案)作為輔助化療方案的安全性與有效性,這類病人包括病理分期為N0的21基因高風險病人,以及病理分期為N1的21基因中至高風險病人[17]。蒽環類藥物和紫杉類藥物雖然一直是乳腺癌術后輔助化療的主要藥物,但其長期毒性和潛在不良反應,如骨髓抑制、左心室射血分數下降,以及充血性心力衰竭的風險,以及約0.5%病人出現繼發性急性髓系白血病或骨髓增生異常綜合征的風險,均不容忽視[18]。

WSG PlanB研究中對比的EC-T和6周期TC方案,在60個月的中位隨訪期后,兩組的5年疾病無病生存率(DFS)和總生存率(OS)相似,但EC-T組較TC組有更多嚴重不良事件[17]。基于這些證據,2023年V3版NCCN指南中將6周期TC方案列入了HER2陰性病人的術前/輔助治療方案中,為早期HER2陰性乳腺癌病人提供了去蒽環化療的證據基礎。

四、三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)化療聯合免疫治療

近年來,隨著免疫及靶向藥物療效臨床證據的積累,三陰性乳腺癌治療取得了顯著進步。最新的臨床實踐指南更新顯示,盡管新輔助/輔助治療方案未有顯著改變,但紫杉類聯合方案繼續作為TNBC治療的核心策略。

在KEYNOTE-522研究中,帕博利珠單抗(pembrolizumab)聯合化療提高了早期TNBC病人的病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)率,達到64.8%[11]。該研究還發現,帕博利珠單抗組與對照組相比,無事件生存期(event-free survival,EFS)顯著改善,且新輔助/輔助治療使用帕博利珠單抗可顯著降低早期TNBC的復發風險。對于Ⅱ～Ⅲ期高危TNBC病人,推薦帕博利珠單抗聯合卡鉑與紫杉醇的新輔助治療方案,隨后進行術后輔助治療。

值得注意的是,盡管鉑類藥物在TNBC新輔助化療中加入可以改善病人的pCR率,但其在治療方案中的使用仍存在一定爭議,特別是關于長期效果的明確性[10-11,19]。對于大多數TNBC病人(包括BRCA突變攜帶者),不推薦常規使用鉑類藥物作為新輔助治療的一部分,但在需要達到更好局部控制的病人群體中可考慮使用。TNBC病人通常缺乏有效的治療靶點,如雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及HER2,他們面臨著有限的治療選擇。隨著研究的持續進展,治療選擇逐漸增多。最新指南中,局部復發不可切除或Ⅳ期TNBC的系統治療方案已經被單獨列出。對于PD-L1 CPS≥10的病人,首選帕博利珠單抗加化療;而對于PD-L1 CPS<10且伴有BRCA1/2突變的病人,則首選PARP抑制劑和卡鉑。

五、乳腺癌多靶點治療

1.乳腺癌的HER2靶向治療：在早期HER2陽性乳腺癌的輔助治療領域,無論激素受體狀態如何,曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的聯合使用已成為一線治療的首選方案。這一推薦基于APHINITY試驗的最新隨訪數據(中位隨訪時間為8.4年),該試驗明確顯示了在曲妥珠單抗加化療的基礎上,聯合應用帕妥珠單抗可顯著降低侵襲性疾病復發的風險[20]。對于早期HER2陽性乳腺癌病人,即使存在≥1個淋巴結孤立轉移>2 mm,仍強烈推薦基于曲妥珠單抗的聯合治療。此外,WSG-ADAPT HER2+/HR-Ⅱ期臨床研究進一步支持了這種治療策略的有效性[21]。

在早期乳腺癌病人的輔助治療后,無論是HR陰性還是HR陽性,只要HER2陽性,均推薦使用曲妥珠單抗±帕妥珠單抗完成長達1年的HER2靶向治療。該更新反映了APHINITY試驗的最新結果,特別是當恩美曲妥珠單抗(T-DM1)因毒性而中斷治療時,建議轉為使用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗。

對于晚期HER2陽性乳腺癌的治療策略,一線治療推薦多西他賽或紫杉醇聯合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗。二線治療方案已更新為優先推薦抗體偶聯藥物Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(商品名如下：Enhertu,T-DXd,DS-8201,優赫得,德曲妥珠單抗等)。此外,三線和四線治療方案也進行了修訂,其中三線治療推薦圖卡替尼聯合曲妥珠單抗和卡培他濱或T-DM1。吡咯替尼作為另一個小分子酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI),盡管未納入NCCN指南,但是基于PHENIX和PHOEBE兩項Ⅲ期臨床研究的結果,特別是在考慮到圖卡替尼(Tucatinib)在中國可能的不可及性情況下,也可以作為晚期HER2陽性乳腺癌一個值得考慮的選擇。

HER2低表達乳腺癌(免疫組化1+或2+且原位雜交陰性)的首選治療是T-Dxd,于2022年8月獲FDA批準用于治療不可切除或轉移性HER2低表達乳腺癌。此藥物適用于之前接受過治療或在輔助治療后6個月內復發的病人。對于不符合T-Dxd適應證的病人,首選戈沙妥珠單抗(Sacituzumab Govitecan,SG),這是一個針對TROP-2的抗體藥物偶聯物,FDA首次批準其用于接受過內分泌治療且≥2線針對轉移性疾病全身治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌病人,是戈沙妥珠單抗在乳腺癌治療領域既三陰性乳腺癌后獲得的第二個適應證。

此外,針對復發性或不可切除的局部或區域性Ⅳ期(M1)疾病,提出了包括奈拉替尼和卡培他濱在內的新劑量方案[22]。具體為：奈拉替尼的劑量調整為第1～7天每日120 mg,第8～14天每天160 mg,第15～21天每天240 mg;卡培他濱劑量為750 mg/m2,第1～14天每天兩次,每21天循環2次。

2.BRCA1/2和PALB2突變乳腺癌治療 ：在晚期乳腺癌治療的后線策略中,BRCA1/2和PALB2胚系突變的病人成為重要的研究焦點。PARP抑制劑雖已獲批用于治療BRCA1/2胚系突變的乳腺癌,但關于BRCA1/2體系突變病人的研究較少。TBCRC048Ⅱ期臨床試驗為此領域提供了新的見解。該試驗納入了兩組病人：一組為非BRCA1/2的同源重組相關基因胚系突變病人(27例),另一組為BRCA1/2的同源重組相關基因體系突變病人(27例)。排除了之前接受過PARP抑制劑治療、對鉑類藥物難治性或多種化療方案失敗的病人。主要終點為客觀緩解率(ORR),結果顯示,兩組的ORR分別為33%和31%。顯著差異僅在PALB2胚系突變和BRCA1/2體系突變病人中觀察到,ORR分別為82%和50%,mPFS分別為13.3個月和6.3個月[23]。這表明PARP抑制劑的應用可能不限于BRCA1/2胚系突變乳腺癌病人,而是擴展到更廣泛的群體。

3.ESR1突變乳腺癌治療：EMERALD研究作為一項Ⅲ期多中心臨床試驗,主要針對一線或二線內分泌治療失敗的ER+/HER2-轉移性乳腺癌病人[24]。研究隨機將病人分配至艾拉司群或研究者選擇方案中。結果顯示,艾拉司群在整體人群中顯著降低了30%的疾病復發或死亡風險(PFS HR=0.70,95%CI：0.55～0.88,P=0.002),在ESR1突變人群中,降低風險更為顯著,為45%(PFS HR=0.55,95%CI：0.39～0.77,P=0.0005)。FDA基于EMERALD研究的結果批準艾拉司群用于至少經歷一線內分泌治療后進展的ER+、HER2-、ESR1突變的絕經后女性或成年男性晚期或轉移性乳腺癌病人。艾拉司群作為首個針對ESR1突變的口服內分泌藥物,不僅提高了無進展生存率,還填補了ER陽性、HER2陰性、ESR1突變晚期乳腺癌后線治療的空白,豐富了內分泌耐藥晚期乳腺癌病人的治療選擇。

4.內分泌治療策略的更新：對于ER+和(或)PR+乳腺癌病人,內分泌治療一直是重要的治療手段。近期,2023年NCCN乳腺癌指南對于ER+和(或) PR+乳腺癌的內分泌治療部分出現了重要的進展,這主要涉及到CDK4/6抑制劑的使用。最新研究的結果進一步鞏固了CDK4/6抑制劑在乳腺癌治療中的地位。

具體而言,MONARCH 3研究顯示,阿貝西利(Abemaciclib)聯合非甾體類抗雌激素藥物(NSAI)治療ER+、HER2-晚期乳腺癌病人的中位總生存時間為67.1個月,相對于安慰劑延長了12.6個月,雖然未達到預設的顯著性臨界值,但數據正在逐漸成熟,預計隨訪將繼續進行[25]。此外,MONALEESA-2、MONALEESA-3和MONALEESA-7這三項臨床研究的綜合分析顯示,在伴有內臟轉移的ER+、HER2-晚期乳腺癌病人中,與內分泌治療聯合使用瑞博西利(Ribociclib)可以顯著降低疾病進展和死亡風險[26]。根據monarchE研究結果,FDA已于2023年3月3日批準阿貝西利聯合內分泌治療用于HR+、HER2-、淋巴結陽性、復發風險較高的早期乳腺癌成年病人。高風險的定義包括≥4枚腋窩淋巴結轉移或1～3枚腋窩淋巴結轉移且組織學3級或腫瘤≥5 cm,此次擴大適應證取消了Ki-67檢測要求[27]。

六、總結

綜上所述,2023年第4版NCCN乳腺癌治療指南體現了最快速響應,提供了更精準和個性化的治療方案。保乳手術和個體化放療成為早中期乳腺癌首選,強調了外觀和功能保持的重要性。在新輔助治療的實踐中,HER2陽性乳腺癌的治療策略核心是曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的聯合使用,而對于治療后的腋窩淋巴結管理,采取降期后保腋窩的方法同樣至關重要。盡管晚期乳腺癌尚未能完全治愈,但治療領域已經取得了顯著突破,如CDK4/6抑制劑的研究進展提高了HR陽性病人的治療效果,新型HER2靶向藥物為HER2陽性病人帶來希望,而三陰性乳腺癌(TNBC)病人則受益于免疫治療和抗體藥物偶聯物。總體而言,這些更新強調了精準醫療在乳腺癌治療中的重要性,以及為病人提供個性化治療方案的必要性。隨著更多的研究和臨床試驗的進行,特別是針對三陰性以及HR陽性病人新型抑制劑的研發,我們預期未來將有更多創新的治療方法出現,進一步提高乳腺癌病人的生存率和生活質量。