八寶丹膠囊保護肝癌切除術后肝功能的隨機對照研究*

李葉晟 陸云飛 楊宗國 陳 晹 劉 嬌 張 猛 陳曉蓉 黃楊卿△

1.上海市(復旦大學附屬)公共衛生臨床中心肝膽外科 (上海, 201508) 2.上海市(復旦大學附屬)公共衛生臨床中心中醫科 3.復旦大學附屬腫瘤醫院肝臟外科

肝癌是癌癥死亡的主要疾病之一,其死亡率居全球癌癥死亡的第4位,我國肝癌的發病率及死亡率都占全球病例的50%以上。肝切除術目前仍是肝臟外科疾病的主要治療手段之一,也是原發性肝癌的首選治療方法[1,2]。但大部分需接受肝切除術的患者合并基礎性肝病,其肝臟不同程度纖維化甚至肝硬化,導致施行肝切除術難度大,操作復雜,術后并發癥較多,嚴重影響患者術后恢復甚至可導致死亡[3,4]。其中術后肝功能不全是肝切除術后最為嚴重的并發癥之一,極易進展為肝功能衰竭[5]。

隨著檢查的完善以及手術技術的進步,術后肝功能不全發生率有所下降[6,7]。但目前對肝切除術后患者的治療手段仍較為單一,主要依賴保肝藥物的使用[8,9]。而現有的各類保肝藥物同時使用難以起到協同效應,預防作用有限,患者一旦發生肝功能不全,大多可能錯失最佳治療時機[10]。因此在現有保肝藥物的基礎上增加新的安全、有效、經濟的治療方法是臨床的迫切需求。

八寶丹起用于明代,至今有近400年的應用歷史,其處方及制法均被列為國家保密技術,成分包含天然牛黃、天然麝香、蛇膽、羚羊角、珍珠、三七等,其藥多入血分,具有清利濕熱、活血解毒、祛黃止痛之功效[11],是治療濕熱、血分瘀熱型肝膽系疾病的傳統名藥。前期研究表明,八寶丹膠囊具有保肝、退黃的作用[12-14]。結合八寶丹膠囊的功效主治,前期研究及臨床運用,我們推測八寶丹膠囊對于肝切除術后患者的康復可能發揮良好的保肝降酶作用,因此展開研究。

本研究對肝切除術后患者在使用基礎保肝藥物治療的基礎上,采用隨機對照的方法對傳統中藥八寶丹膠囊保護肝切除術后患者肝功能的療效進行研究,并對其作用機制做出初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年4月至2021年4月在上海市公共衛生臨床中心肝膽外科接受開腹大部肝切除(≥3個肝段)的不合并門靜脈一、二級分支及主干癌栓的肝細胞癌(術后病理證實)患者共40例,其中男31例,女9例;年齡18～70歲,中位年齡59歲。所有患者術前肝功能Child-pugh分級均為A級,ECOG評分均為0分,均不合并門靜脈高壓,均為初次手術并且未在術前接受過任何可能引起潛在肝損害的治療,均于術后第1天可口服藥物。本研究經上海市公衛臨床中心醫學倫理委員會批準(公衛倫審2020-S005-02號),患者均已知情同意并簽署知情同意書。

1.2 隨機分組方法 研究采用區組隨機的方法,以入院時間為區組因素,將入院時間相鄰的患者每6位作為1個區組,將40例患者隨機分為八寶丹組和對照組各20例。兩組患者術后均予基礎護肝藥物治療(異甘草酸鎂注射液150 mg聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液1 000 mg靜滴,每日各1次)。其中八寶丹組患者于術后第1～7天口服八寶丹膠囊,劑量為600 mg,1日3次,對照組患者不予服用八寶丹膠囊。兩組患者于術后第1天、第3天、第5天及第7天均檢查WBC、NEUT%、TBil、DBil、Alb(如白蛋白低于29 g/L時,予以輸注白蛋白10 g/d進行糾正治療)、ALT、AST、凝血酶原時間(PT)和凝血酶原活動度(PTA);記錄術后第1天、第3天、第5天和第7天體溫、腹水量、胸水量;評價以上術后指標兩組間的第1天、第7天以及各自的峰(谷)值。同時評價術后第7天ECOG評分是否恢復至0～1分,統計術后住院天數和住院總費用。

2 結果

2.1 兩組患者術前基線數據比較 兩組患者性別、年齡、身高和體重等一般情況均無統計學差異(P>0.05),是否合并高血壓、糖尿病和肝硬化等基礎疾病也均無統計學差異(P>0.05);術前WBC、NEUT%、TBil、DBil、Alb、ALT、AST、PT、PTA等實驗室檢查均無統計學差異(P>0.05);術中肝門阻斷和術中輸血也均無統計學差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者術前基線數據比較

2.2 兩組患者術后TBil、DBil、ALT、AST、白蛋白、腹水量、胸水量變化 術后第1天八寶丹組與對照組之間TBil、DBil、ALT和AST比較均無統計學差異(P>0.05)。兩組間術后峰值TBil和DBil有統計學差異(P<0.05),而ALT和AST則無統計學差異(P>0.05)。術后第7天TBil、DBil、ALT和AST均較術后第1天及峰值有所下降,八寶丹組更為顯著,兩組之間有統計學差異(P<0.05)。(圖1)。

圖1 兩組患者TBil、DBil、ALT和AST的比較(術后第1天、第7天和峰值)

術后第7天以及谷值白蛋白、中大量胸水(>500 ml/d)發生率在兩組間有統計學差異(P<0.05),但術后第1天白蛋白及中大量腹水(>500 ml/d)發生率在兩組間則無統計學差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者術后白蛋白、腹水和胸水的比較

2.3 兩組患者術后體溫、WBC、NEUT%變化 術后第1天八寶丹組與對照組之間體溫、WBC和NEUT%比較無統計學差異(P>0.05),兩組間術后峰值也均無統計學差異(P>0.05)。術后第7天體溫、WBC和NEUT%均較術后第1天及峰值有所下降,八寶丹組更為顯著,兩組之間有統計學差異(P<0.05)(圖2)

圖2 兩組患者WBC和NEUT%的比較(術后第1天、第7天和峰值)

2.4 兩組患者術后第7天ECOG評分、術后住院時間、住院總費用 見表3。

表3 兩組患者 術后ECOG評分、術后住院天數和住院總費用的比較

2.5 兩組患者術后PT、PTA變化 見表4。

表4 兩組患者術后PT和PTA的比較

3 討論

肝切除術目前仍然是肝臟外科疾病的首選治療[1,2]。但我國需接受肝切除術的患者大多合并病毒性肝炎等基礎性肝病,其中65.4%～84.4%的患者同時伴有不同程度肝硬化[15,16]。而是否伴有肝硬化可顯著影響肝切除術的術后并發癥發生率,其中肝功能不全是最嚴重的術后并發癥之一,一旦進展為肝功能衰竭,死亡率高達100%[17,18]。本研究對肝癌切除術后患者使用八寶丹膠囊進行治療,發現其對術后肝臟肝功能具有保護作用,減輕炎癥反應,降低了肝切除術后肝功能不全的發生率。

現有的研究大多集中在提高術中手術技術和手術器械上。如減少肝切除術中肝門阻斷次數和時間,避免肝創面對攏縫合造成殘肝體積的進一步損失,采用新型手術器械減輕對肝臟本身的損傷,改善術后炎癥因子的釋放,緩解膽汁代謝異常,降低肝功能不全甚至肝功能衰竭的發生率[19-22]。隨著外科手術技術的提高以及手術器械的不斷進步,肝切除術的安全性日益提高,但術后肝功能不全仍時有發生[7]。對于術后肝功能衰竭,最有效的治療則是立即施行補救性肝移植。但由于受限于各種條件,許多術后肝功能衰竭的患者并未成功接受肝臟移植手術[23]。目前外科手術技術以及手術器械的進步趨勢有所減緩,為提高患者生存率和減輕國民醫療衛生負擔,臨床實際工作中仍迫切需要在經濟有效易行的手段來降低術后肝功能不全的發生率。現常用保肝藥物主要是作用機制為穩定修復肝細胞膜、利用氧化還原反應的解毒作用以及類激素抗炎作用,各類藥物之間作用機制重復,難以起到協同作用,對肝切除術后肝功能的早期預防保護作用有限[9,10,18]。

我國傳統中醫學對肝臟疾病治療具有數千年豐富經驗,大量的清熱解毒方劑均可不同程度對各類肝臟損傷起到修復和保護肝臟功能的作用[24,25]。八寶丹是我國傳統名貴中藥組方制劑,其成分為牛黃、蛇膽、羚羊角、珍珠、三七和麝香[26]。主要適應證為清利濕熱、活血解毒、祛黃止痛,對肝臟炎癥有獨特的臨床治療效果,但在肝切除術后的應用經驗報道還較少[12,27,28]。本研究結果顯示兩組患者間在術后第1天各項觀測指標均未見統計學差異,表明兩組患者術后初始狀態較為均衡。而八寶丹組較對照組無論是術后第7天還是峰值TBil和DBil對比具有統計學意義,而術后第7天ALT和AST也有顯著降低,具有臨床意義,證實了八寶丹可更快更有效地促進肝臟解毒代謝功能恢復及減輕肝細胞術后損傷,其作用機制可能與抑制肝臟術后急性炎癥反應有關。有研究顯示,八寶丹可通過AMPK和Nrf2等信號通路以及細胞自噬來減輕各種原因導致的急性炎癥反應從而起到保護肝臟的作用[29,30],通過介導TLR4信號通路來抑制肝臟星狀細胞的活化和增殖,減輕肝臟纖維化[31]。本研究初步觀察到八寶丹組患者術后第7天體溫、WBC和NEUT%較對照組均顯著降低,提示八寶丹對減輕術后炎癥反應有積極作用。本研究同時還觀察到在術后白蛋白以及胸腹水等并發癥上,兩組間差異較小,提示八寶丹膠囊可能并非通過直接影響肝臟合成功能起作用,這與其組方成分的功效吻合,但其在肝切除術后的作用機制仍需進一步研究。

本研究結果顯示八寶丹組和對照組之間PT以及PTA對比均無統計學差異,術后兩組均未發生出血并發癥。因此可以認為雖然八寶丹組方里含有諸如麝香等活血化瘀成分,但并未增加肝切除術后出血風險。而由于肝切除術后門靜脈血栓的形成也是肝切除術后嚴重并發癥之一,八寶丹是否具有預防門靜脈血栓形成的作用,仍需后續的進一步的研究。盡管本研究兩組患者間術后第7天ECOG是否恢復至0～1分評價上未見統計學差異,但在絕對病例數上八寶丹組顯著高于對照組(11∶7),這可能與本研究樣本量較小未能觀察到差異有關,需后續進一步加大樣本量進行評價。而本研究觀察到八寶丹組中位術后住院時間和中位住院費用較對照組縮短和降低,其結果具有統計學意義。表明增加八寶丹的使用可一定程度減輕患者時間成本和經濟負擔,節約醫療資源。

綜上所述,肝功能不全是肝切除術后的最嚴重并發癥之一,如不及時預防一旦進展為肝功能衰竭將導致患者死亡。而本研究結果顯示八寶丹膠囊可以一定程度改善肝切除術后的急性炎癥反應,修復肝細胞損傷和減輕膽汁淤積,并且不影響凝血功能,不增加肝切除術后出血的風險,對促進肝切除術后早期恢復具有積極作用,有效預防肝切除術后肝功能不全的發生,減輕了國民醫療資源負擔。同時縮短了術后住院時間,具有良好的醫學經濟學價值。