組織相容性復合體Ⅰ類相關基因A抗體監測在腎移植術后急性及慢性排斥反應中意義

張菁菁, 曹新嶺, 熱衣漢·西里甫, 米克熱衣·艾孜買提,黃 敏, 黃 萱, 李素華, 劉 健

新疆醫科大學第一附屬醫院 1.腎臟疾病中心腎病一科;2.消化血管外科中心 肝臟·腹腔鏡外科,新疆 烏魯木齊 830011

腎移植是目前治療腎功能衰竭的重要手段之一,但受者對供腎的急性排斥反應仍然難以避免,是腎移植術后的常見并發癥,同時也可能引起慢性排斥反應及移植腎功能喪失[1-2]。有研究報道,腎移植術后出現排斥反應的機制較為復雜,細胞和抗體介導的多種免疫機制均參與此過程[3]。除人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)抗體外,組織相容性復合體Ⅰ類相關基因A(major histocompatibility complex class I chain-related gene A,MICA)抗體也參與機體的體液性排斥反應。在組織配型合適、HLA抗體陰性時,腎移植患者仍可能出現排斥反應,說明非HLA抗體也會對排斥反應及移植腎功能喪失產生明顯影響[4-5]。有研究報道,MICA抗體對移植腎存活狀態的影響與HLA抗體的作用相似,腎移植患者術前應積極進行MICA抗體檢測[6-7]。本研究旨在探討MICA抗體監測對腎移植患者術后急性及慢性排斥反應的預測價值。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取新疆醫科大學第一附屬醫院自2019年1月至2022年8月收治的96例腎移植患者為研究對象。納入標準:首次接受同種異體腎移植;年齡>18歲;腎移植術前經檢測供者與受者的組織配型合適,受者HLA抗體陰性。排除標準:因外科、藥物、急性腎小管壞死等因素造成腎移植術后腎功能損傷者;隨訪期間接受再次腎移植或多器官聯合移植者;伴有嚴重心血管疾病或肝功能障礙者;伴惡性腫瘤者;嚴重過敏體質者。其中,男性56例,女性40例;年齡33～67歲,平均年齡(46.11±6.94)歲。本研究經過醫院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 免疫抑制方案 腎移植術前3 d開始進行誘導治療:口服他克莫司與嗎替麥考酚酯,他克莫司起始劑量0.1 mg/(kg·d),分為2次;嗎替麥考酚酯1.5 g/d,分為2次。腎移植術前1 d,常規給予甲潑尼龍250 mg+抗人胸腺細胞免疫球蛋白100 mg;術中開放移植腎血流前及術后第1、2天,給予甲潑尼龍500 mg+抗人胸腺細胞免疫球蛋白100 mg。術后第3～5 天,給予甲潑尼龍250 mg(逐漸減至40 mg)+抗人胸腺細胞免疫球蛋白100 mg。免疫抑制方案:他克莫司[起始劑量0.1 mg/(kg·d)]+嗎替麥考酚酯(1.5 g/d)+潑尼松(10 mg/d)維持治療。可根據患者血藥濃度、體質量、肝腎功能指標、移植后時間等調整免疫抑制劑用量。

1.2.2 血清MICA抗體檢測 分別于腎移植術前及術后第1、3、6、12個月,采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清MICA抗體。MICA抗體陽性:吸光度值≥8分[8]。

1.2.3 排斥反應的判定 急性排斥反應的判定標準[9]:腎移植術后隨訪半年內出現尿量減少、血肌酐升高、移植腎區腫脹、超聲檢查異常;參照Banff 2007分類標準經組織病理學診斷為急性排斥反應。慢性排斥反應的判定標準[10]:受者腎移植術后隨訪半年以上出現血壓、蛋白尿、血尿素氮和血肌酐輕至中度升高;超聲檢測可見移植腎體積縮小,血管阻力指數增大;參照Banff 2007分類標準排除急性排斥反應、腎炎復發、急性鈣調磷酸酶抑制劑中毒等特征性病理改變,呈非特異性腎小管萎縮及間質纖維化,動脈內膜可見向心性纖維性增厚,伴平滑肌增生和單核細胞浸潤等病理改變。出現排斥反應的患者均給予抗排斥治療[11]:停用鈣神經蛋白抑制劑,給予甲潑尼龍沖擊治療,同時配合丹參、前列地爾及保腎治療。沖擊治療結束后,調整患者口服免疫抑制劑方案:鈣神經蛋白抑制劑減半,增加嗎替麥考酚酯用量,繼續原免疫抑制劑治療;鈣神經蛋白抑制劑減半,采用西羅莫司+嗎替麥考酚酯+鈣神經蛋白抑制劑+潑尼龍治療;停用鈣神經蛋白抑制劑,采用西羅莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼龍治療。

1.3 觀察指標 分別于腎移植術前及術后第1、3、6、12個月,記錄患者血清MICA抗體陽性率。記錄患者術后急性及慢性排斥反應發生情況。比較不同術后急性及慢性排斥反應發生情況患者血清MICA抗體陽性率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行處理。計數資料用例(百分率)表示,組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清MICA抗體動態監測結果 96例腎移植患者中,術前血清MICA抗體陽性率為14.58%(14/96);術后第12個月,血清MICA抗體總陽性率為25.00%(24/96)。見表1。

表1 血清MICA抗體動態監測結果

2.2 不同術后急性排斥反應發生情況患者血清MICA抗體陽性率比較 根據是否發生急性排斥反應將患者分為發生急性排斥反應組(n=12)與未發生急性排斥反應組(n=84)。發生急性排斥反應組患者血清MICA抗體陽性率為66.67%(8/12),高于未發生急性排斥反應組的19.05%(16/84),差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 不同術后慢性排斥反應發生情況患者血清MICA抗體陽性率比較 根據是否發生慢性排斥反應將患者分為發生慢性排斥反應組(n=16)與未發生慢性排斥反應組(n=80)。發生慢性排斥反應組患者的血清MICA抗體陽性率為62.50%(10/16),高于未發生慢性排斥反應組的17.50%(14/80),差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

有研究報道,出現排斥反應患者的移植腎組織中均出現MICA基因表達,而正常腎組織中沒有MICA基因表達[12]。另有研究報道,雖然大多數發生排斥反應的腎移植受體會產生HLA抗體,但部分不產生HLA抗體卻發生排斥反應的受者中有1/3以上存在MICA抗體,提示MICA抗體與腎移植術患者的排斥反應之間存在一定關聯[13-14]。

本研究結果顯示,96例腎移植患者中,術前血清MICA抗體陽性率為14.58%(14/96);術后第12個月,血清MICA抗體陽性率為25.00%(24/96);術后1個月內即檢測到血清MICA抗體陽性。以上結果提示,腎移植術后早期即會發生血清MICA抗體陽性,應積極檢測血清MICA抗體情況。MICA屬于非經典組織相容性復合體Ⅰ類樣分子,目前抗MICA抗體的產生途徑尚不明確,可能存在天然的致敏途徑,且可能包含IgM與IgG兩種免疫球蛋白類型[15]。有研究報道,在懷疑有排斥反應或腎功能不穩定的情況下,可積極進行MICA抗體檢測并同步檢測HLA抗體等,可為腎移植術后排斥反應的預測提供重要參考信息[16]。本研究結果顯示,發生急性排斥反應組患者血清MICA抗體陽性率高于未發生急性排斥反應組,差異有統計學意義(P<0.05);發生慢性排斥反應組患者的血清MICA抗體陽性率高于未發生慢性排斥反應組,差異有統計學意義(P<0.05)。這提示,血清MICA抗體陽性患者更容易發生急、慢性排斥反應。分析其原因可能為,MICA是一種在內皮細胞、上皮細胞、單核細胞上表達的糖蛋白抗原,與移植免疫之間存在密切關系。有研究報道,腎移植術后第2～4周是發生急性排斥反應的高峰期,且患者多在術后1周內腎功能恢復過程中即可檢出MICA抗體,但此時抗體濃度較低,之后會逐漸升高,并在達到較高水平后1周左右引發急性排斥反應;急性排斥反應通常可經抗排斥治療后逆轉,血肌酐水平下降、腎功能逐漸恢復,MICA抗體水平也會逐漸降低[17-18]。MICA抗體水平變化通常較排斥反應更早出現,對排斥反應有一定的預警作用,因此積極動態監測MICA抗體有利于排斥反應的早期預測。有研究報道,急性排斥反應發生后對腎功能穩定性的持續影響是造成慢性排斥反應的主要原因[19]。MICA抗體與移植腎慢性排斥反應發生率及其長期存活率均有密切關系,在HLA抗體陰性、配型良好的情況下,MICA抗體成為腎移植術后移植腎存活的影響因素之一[20]。

綜上所述,血清MICA抗體陽性的腎移植患者更容易發生急性及慢性排斥反應,術前積極檢測血清MICA抗體并于術后對其進行動態監測可為急性及慢性排斥反應的預測提供重要參考信息。