基于SEER 數據庫的Ⅲ、Ⅳ期直腸癌條件生存分析

任耀 何磊

2020 年全球多中心直腸癌新發病例占全部惡性腫瘤的3.8%，嚴重威脅人類健康[1]。TNM 分期中Ⅲ、Ⅳ期患者是接受放化療和外科手術的主要人群，與Ⅰ、Ⅱ期患者相比具有較高的死亡率[2]。臨床中常用總生存率（OS）評估患者生存情況，因為假定患者的死亡風險隨生存時間平均分布，又稱為“靜態生存率”[3]。近期研究表明，手術后死亡或復發的風險會隨著時間不斷變化，使用OS 估計患者未來的生存情況存在局限性[3，4]。條件生存率（CS）是指患者已經存活了一段時間，在診斷或治療后再存活一定時間的概率，是一種考慮死亡風險的“動態生存率”[5～7]。根據最近有關乳腺癌和胰腺癌的研究結果，CS 作為一種考查患者已存活時間的方法，可以更準確地描述長期存活的腫瘤患者的預期生存情況[8，9]。目前，對于直腸癌CS 的研究較少，而Ⅲ、Ⅳ期的直腸癌患者生存率更低，因此對Ⅲ、Ⅳ期直腸癌CS 的研究具有更高價值。本研究擬分析Ⅲ、Ⅳ期直腸癌患者的3 年條件生存率（CS3）和OS 變化情況，并探究影響CS 變化的因素。

1 材料與方法

1.1 樣本的納入和篩選本試驗分別收集SEER 數據庫2010～2015 年記錄的美國癌癥聯合委員會（AJCC）分期為Ⅲ、Ⅳ期的直腸癌患者，分別為4 147例 和2 048 例。使 用SEER.Stat.4.0.1 軟件，收集患者如下信息：①患者基本資料 性別、確診時年齡、確診時的年份、種族、婚姻狀態；②腫瘤基本資料 腫瘤大小、組織學分級、T 分期、N 分期、是否存在遠處轉移、經手術切除淋巴結數量；③治療資料 手術方式、是否接受系統性治療、是否接受化療或放療（不區分術前或術后）；④隨訪資料 生存時間、隨訪結果。評價患者預后的兩項指標為OS和CS，其中OS 終點定義為任何原因引起的死亡。納入標準：①診斷年份在2010～2015 年；②直腸癌是第一原發癌；③根據AJCC 第七版標準，分期為Ⅲ、Ⅳ期。排除標準：①隨訪信息不完整；②Ⅲ、Ⅳ期具體分期為“NOS”；③手術信息未知；④轉移情況未知。

1.2 方法

1.2.1 CS 及標準差異 CS 是指已經存活X 年的患者再存活Y 年的概率，計算公式為CS（Y）=S（X+Y）/S（X）[10]。例如，已經存活2 年的患者（X=2）再存活3 年（Y=3）的概率，即存活2 年患者的CS3 等于存活5 年的概率除以存活2 年的概率。本研究主要關注患者的CS3。擬合Ⅲ、Ⅳ期患者的條件生存曲線來估計兩組患者的CS3 變化，基于Lasso 選擇的變量進行CS3 的亞組分析。使用標準差異（d）來評估CS 分析中亞組之間的差異。CS 亞組的標準差異計算方法為，其中P1與P2分別代表兩個亞組各自的條件生存率，P是P1與P2的加權平均值[11]。|d|＜0.1 表示平均值之間的差異非常小；0.1＜|d|＜0.3表示差異小；0.3＜|d|＜0.5 表示差異適中；|d|＞0.5 表示差異很大。

1.2.2 統計學分析 本次研究均使用R 軟件（版本4.3.1）進行統計分析及數據可視化。使用“tableone”包繪制基線表，分類變量使用百分比表示。使用“survival”包及“ggplot2”包繪制CS3 和OS 對比圖，并進行單因素Cox 回歸分析。“使用glmnet”包對單因素Cox 回歸分析中的風險因素進行基于多因素Cox 的Lasso 選擇，以防止出現共線性問題。依據多因素Cox 的風險因素結果進行CS3 亞組分析。CS3 及標準化差異的數理運算在R 軟件中進行，結果使用統計表格呈現。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床病理特征本研究共納入4 147 例Ⅲ期患者和2 048 例Ⅳ期患者，中位生存時間分別為53 個月和23 個月。兩組患者的人口學和腫瘤臨床特征見表1。

表1 兩組患者人口學和腫瘤臨床特征[n（%）]

2.2 兩組患者生存曲線及條件生存曲線Ⅲ期患者的OS 從第1 年的95.2%降低至第5 年的71.0%，降低幅度為24.2%；對應CS3 從第1 年的79.5%增長至第5 年的82.9%，增長幅度為3.4%。Ⅳ期患者的OS 從第1 年的69.1%降低至第5 年的17.3%，降低幅度為51.8%；對應的CS3 從第1 年的32.6%增長至第5 年的68.3%，增長幅度為35.7%。見圖1、2。

圖1 Ⅲ期直腸癌患者CS3 與OS 對比

圖2 Ⅳ期直腸癌患者CS3 與OS 對比

2.3 兩組患者高危因素分析單因素Cox 回歸分析和基于Lasso 選擇的多因素Cox 回歸結果顯示，Ⅲ期直腸癌患者中，診斷時年齡≥50 歲、非婚、腫瘤組織學Ⅱ～Ⅳ級、T3～T4 分期、N2 分期、未接受化療及CEA（+）是影響預后的獨立的風險因素（P＜0.05）。Ⅳ期直腸癌中，診斷時年齡≥50 歲、非婚、腫瘤組織學Ⅲ～Ⅳ級、未接受手術、經手術切除淋巴結數＜4 組、T4～TX 期、合并骨轉移、合并肺轉移、未接受放化療、腫瘤＞5cm 及CEA（+）是影響預后的獨立風險因素（P＜0.05）。見表2、3。

表2 Ⅲ期直腸癌患者單因素Cox 回歸和Lasso 選擇后的多因素Cox 回歸

表3 Ⅳ期直腸癌患者單因素Cox 回歸和Lasso 選擇后的多因素Cox 回歸

2.4 兩組患者條件生存的亞組分析對兩組患者的獨立預后因素進行條件生存亞組分析顯示，高危預后因素組的預期條件生存率低于低危預后因素組，例如Ⅲ期CEA 分組中，CEA 陰性的1 年CS3 為0.84，CEA 陽性的1 年CS3 為0.74，Δ=0.10。影響條件生存的因素會隨生存時間出現變化。Ⅲ期直腸癌中，這種變化有兩種情況：①風險因素持續存在（|d|＞0.1）（年齡≥50 歲，組織學Ⅱ～Ⅲ級、T3～T4分期、N2 分期、未接受化療、CEA 陽性）；②風險因素逐漸消失（|d|＞0.1 →|d|＜0.1）（非婚、組織學Ⅳ級）。Ⅳ期直腸癌中，出現這種變化的因素有所不同：①風險因素持續存在（非婚、組織學Ⅳ級、未接受手術、經手術切除淋巴結數＜4 組、未接受放療、TX 分期、骨轉移、肺轉移、未接受化療、CEA 陽性、腫瘤＞5cm）；②風險因素逐漸消失（年齡≥50 歲、組織學Ⅲ級、T4 分期）。見表4、5。

表4 Ⅲ期不同亞組患者的CS3 差異分析

表5 Ⅳ期不同亞組患者的CS3 差異分析

3 討論

TNM 分期中Ⅲ期和Ⅳ期的預后在直腸癌研究中被廣泛關注。CS 是目前已證實評價腫瘤預后更有價值的方法。多項研究表明，在結直腸癌患者的疾病晚期，與OS 相比，CS 呈現顯著的增長趨勢[11～15]。但對于具體分期的直腸癌研究相對較少，導致這種增長趨勢的原因尚不清楚。本研究重點關注引起CS3 變化的原因，并給出基于臨床病理的分析。

本研究中Ⅲ期和Ⅳ期的CS3 在直腸癌生存后期均高于OS，且均有明顯的上升，這與Zheng 等[4]的結論一致。Ⅲ期或Ⅳ期直腸癌患者，在經過治療后能夠存活至少3 年的人群，往往是經歷了“自然選擇效應”的特定人群[8，9]，該人群本身具有較高的生存能力。

值得注意的是，在Ⅲ期直腸癌患者中，CS3 的增長幅度相對較小（3.4%），遠遠低于Ⅳ期直腸癌患者CS3 的上升幅度（35.7%）。作者認為，由于此次研究是對Ⅲ期和Ⅳ期的各自獨立研究，兩個分期患者腫瘤特征的差別會相應的體現在各自OS 和CS3 的變化上。其中Ⅲ期患者的腫瘤特征優于Ⅳ期，多數Ⅲ期患者在手術后一段時間內仍然存活，所以死亡患者對Ⅲ期整體人群的生存率影響不大，但Ⅳ期患者本身腫瘤特征差[7]，高風險患者會快速死亡，而存活的人群會“快速”變得“更健康”，這使得幸存患者的CS3 在短時間快速提升，甚至到疾病的后期，Ⅳ期患者中大多數都能獲得高生存率（68.3%）。

對于傳統OS，高風險因素通常和低生存率相關，但是對于隨時間動態變化的CS，高風險因素不是一成不變的[3，4，16～18]，高風險因素的消失往往伴隨著生存率的提升。本研究針對CS3 的亞組分析中，發現絕大多數的風險因素會保留，但也存在隨生存時間延長而消失的風險因素，我們重點關注這些“會消失”的風險因素，以探究CS3 的增長原因。

對于Ⅲ期患者，在存活2 年后，合并非婚狀態及組織學Ⅳ級的生存情況與對應的低風險因素（已婚、腫瘤分化組織學Ⅱ～Ⅲ級）之間的差異可以忽略不計（|d|＜0.1），這說明婚姻狀態和組織學分級在患者已經存活2 年后不再影響患者的生存。作者認為，這可能是因為非婚狀態在Ⅲ期直腸癌患者中屬于高危因素（HR=1.219），隨著“自然選擇”的進行，這部分人逐漸死亡。而Ⅲ期患者中組織學Ⅳ級的風險更高（HR=2.325），對應患者快速死亡，仍然能存活的是組織學Ⅱ～Ⅲ級人群。但是由于Ⅲ期人群總體生存較好（相比于Ⅳ期），所以CS3 升高較緩。對于Ⅳ期患者，本研究發現年齡≥50 歲、組織學Ⅲ級、T4 期的風險因素會隨時間消失。年齡≥50 歲、組織學Ⅲ級、T4 期的直腸癌患者在Ⅳ期直腸癌中屬于高危因素，所以患者死亡速度更快，“自然選擇”的速度更快，CS3 能夠快速升高。

本研究發現，Ⅲ期和Ⅳ期直腸癌患者中，這些“會消失”的風險因素是各自分期中的高風險因素，這些患者的死亡導致了CS3 的升高，而生存下來的患者通常擁有較好的臨床病理特征。因此，對于Ⅲ期和Ⅳ期直腸癌患者，如果患者已經存活了2 年，對該人群的生存預期應該更樂觀，有益于減少患者術后的生存焦慮[7]。對于Ⅲ期合并組織學Ⅳ級的患者以及Ⅳ期中年齡≥50 歲、組織學Ⅲ級、T4 期的患者，在系統治療之后應繼續進行積極干預，以期獲得較好的預后。

本研究有一些局限性，首先，由于使用的SEER數據庫涵蓋的信息有限，研究未納入分子病理信息、神經血管侵犯信息等強有力預后因素。其次，本研究收集的病例來自2010～2015 年，近年來直腸癌的系統治療更全面，患者預計生存時間有所提升。最后，該研究為回顧性研究，需要前瞻性臨床研究驗證。

綜上所述，在Ⅲ期和Ⅳ期直腸癌患者的預后進程中，2 年后仍然存活的患者會擁有更好的生存預期。因為存在能被時間消除的因素，對于擁有這些危險因素的患者，要采取積極的治療措施來提高生存概率。