以急性腦梗死為首發癥狀的卵巢透明細胞癌1 例

郭蕓蕓 張妍 范學文

特魯索綜合征（Trousseau's syndrome，TS）是指腫瘤患者存在多發性血栓栓塞合并全身多個器官梗死，通常被認為是由高凝狀態或彌散性血管內凝血（Disseminated intravascular coagulation，DIC）引起的血栓形成，常發生于肺癌、胃腸道惡性腫瘤、婦科晚期腺癌等實體癌患者。在惡性腫瘤診斷前以急性腦梗死為首發癥狀的TS 報道較少，容易被漏診和誤診。此外，惡性腫瘤患者發生急性腦梗死在病理生理、臨床表現、治療選擇和結局等方面可能與一般人群的腦梗死有所不同[1]。因此，本研究通過回顧性分析以首發癥狀為急性腦梗死的卵巢透明細胞癌患者的臨床特征及診治要點，為臨床醫師工作中鑒別該病提供參考。

1 臨床資料

患者，女，54 歲，主因“記憶力減退伴左上肢無力5 天”于2021 年12 月1 日以“多發腦梗死”收住我院神經內科。患者于11 月27 日下午開車時出現記憶力、定向力減退，具體表現為開車時找不到家，忘記去上班，不知道自己身邊所發生的事情，家屬發現患者左手無力，左上肢可抬舉過肩，左手持物不穩，左下肢行走無異常，伴頭痛、頭暈，遂于11 月30 日就診于當地醫院，行顱腦磁共振提示腦內多發異常高信號，未予特殊處理，遂即轉來我院就診。結合影像學檢查考慮診斷多發性腦梗死，給予抗血小板聚集、他汀調制穩定斑塊等二級預防藥物治療。既往史無特殊，否認腫瘤病史及其他疾病史。入院查體：神清、語利,定向力正常，計算力略減退、記憶力減退，雙眼球各方向運動到位，左上肢遠端肌力4 級，右上肢及雙下肢肌力5 級，雙側病理征陰性。12 月2 日完善相關輔助檢查示：D-二聚 體8.04mg/L ↑；超 敏CRP 42.48mg/L ↑；N 末 端腦利鈉肽前體測定1267.372pg/mL ↑；心梗三項：cTnl 1572.00pg/mL ↑，MYO 11.697ng/mL，CK-MB 12.0U/L；腫瘤標志物：CA125 1071.000U/mL ↑，CA153 9.400U/mL，CA199 20.800U/mL，癌胚抗原1.890ng/mL，甲胎蛋白2.210ng/mL。血常規、凝血四項、肝腎功能、電解質、風濕免疫指標、腦脊液常規生化細胞學等檢查正常。結合擴散加權成像（Diffusion weighted imaging，DWI）示雙側小腦半球、大腦半球多發新鮮梗死灶（見圖1～3）。心電圖提示心肌缺血表現。雙下肢靜脈彩超示：雙側小腿肌間靜脈血栓形成。脾臟及雙腎多發斑片狀低密度影，考慮梗死可能。頭頸部CTA 示腦梗死部位無相應血管狹窄及閉塞（見圖4）。婦科彩超提示：子宮前方囊實性占位。全腹CT 平掃+增強：卵巢囊腺瘤，考慮乳頭狀囊腺瘤，不除外囊腺癌。患者目前合并急性腦梗死及其他多臟器梗死，不除外與腫瘤引起全身的高凝狀態有關，但患者盆腔占位（卵巢腫瘤？）暫未確診，故明確診斷的同時暫給予皮下注射低分子肝素鈣抗凝治療，并申請全院會診，綜合考慮患者盆腔占位考慮惡性腫瘤+D-二聚體升高+多血管供血區急性梗死灶+頭頸部責任血管未見明顯狹窄及閉塞，故考慮TS 可能性大。住院第7 天患者腦梗死病情穩定，復查D-二聚體下降，可考慮出院，院外繼續口服阿司匹林腸溶片0.1g qd+利伐沙班20mg qd 抗凝治療，建議1 周后婦科門診復查，如病情允許，可考慮行手術治療。于2021 年12 月16 日，主因“發現盆腔包塊1 月”入住我院婦科，并完善三維經陰道子宮附件超聲檢查示盆腔囊實性占位（卵巢來源），盆腔少量積液（見圖5）；肺動脈CT 造影（CTPA）示左肺上葉舌段、右肺上葉后段肺動脈栓塞。住院后停服阿司匹林及利伐沙班，繼續低分子肝素鈣4 000U q12h 抗凝治療、丁苯酞氯化鈉注射液25mg bid，治療期間患者視力明顯下降，并出現視野缺損，考慮病情加重，經各科室討論后考慮TS，需積極治療原發惡性腫瘤，但手術風險大，建議轉上級醫院進一步治療。患者于2021 年12 月22 日出院，并于當日收住北京朝陽醫院，于2021 年12月29 日行卵巢癌腫瘤細胞減滅術，術中冰凍切片病理組織報告可見豐富的異型腺體，部分呈囊性改變，考慮腺癌。免疫組化結果顯示：CD10 及ER 及PR（灶+）；Ki-67（+30%），NapsinA（小灶+），Oct-3/4（部分+），P16（斑駁+），P53（野生型），PAX8（+），CA-125（+），EMA（+）。冰凍及冰余石蠟提示：腺癌，結合免疫組化考慮透明細胞癌。術后輔以化療，并服用利伐沙班20mg qd 抗凝治療，隨訪至今，患者病情穩定，未再發生急性腦梗死。

圖1 頭顱DWI 示雙側小腦半球多發急性期梗死灶

圖2 頭顱DWI 示雙側額枕葉、左側顳葉多發急性期梗死灶

圖3 頭顱DWI 示雙側額頂葉皮質及皮質下、左側島葉及枕葉多發急性期梗死灶

圖4 頭顱CTA 示左鎖骨下動脈起始處動脈粥樣硬化表現

圖5 三維經陰道子宮附件超聲檢查示盆腔囊實性占位（卵巢來源）

2 討論

惡性腫瘤患者的血液系統處于高凝狀態，盡管腫瘤進展與高凝狀態之間的時間-原因關系尚不清楚，但發生這種高凝狀態的一個直接證據是癌組織中頻繁高表達的組織因子可以激活外源性凝血級聯反應，導致癌癥患者發生血栓栓塞事件[2]，且癌癥患者發生血栓栓塞事件的風險是正常人的4～9倍，且呈逐年上升趨勢[3]，而這種惡性腫瘤與血栓的關系，于1865 年首次被Armand Trousseau 報道，隨后，有許多臨床研究和報告描述了動脈和靜脈血栓形成、移動性血栓性靜脈炎、肺栓塞、非細菌性血栓性心內膜炎等一系列血栓栓塞綜合征。之后惡性腫瘤相關的血液高凝狀態并發的一系列血栓栓塞事件統稱為TS[4]。

據報道，盡管首發癥狀為急性腦梗死的TS 是一種相對罕見的惡性腫瘤并發癥，但除了肺癌和胃癌，其他類型的惡性腫瘤包括乳腺癌、前列腺癌和結腸癌等也容易增加血栓栓塞事件的風險[5]。1952 年，Womack 等[6]首次報道了血栓栓塞事件與卵巢惡性腫瘤的關系，他們描述了1 例卵巢乳頭狀囊腺癌患者的移動性血栓性靜脈炎。在1977年Sack 等[7]查閱相關資料回顧發現，卵巢癌僅占已報道的TS 合并腦梗死病例的3.8%。關于TS 與腦梗死的關系及其與卵巢癌的相關性，日本一項大型系列研究發現[8]，以腦梗死為首發癥狀的卵巢癌患者并發TS 的發生率雖較低，但卻是此類疾病的嚴重并發癥，因為凝血功能障礙經常發生在晚期或復發性卵巢癌患者中。一項基于丹麥癌癥登記處的人群研究發現血栓栓塞性疾病與包括卵巢癌在內的多種癌癥之間存在很強的相關性[5]。在另一項大規模研究的13 031 例卵巢癌患者中，在診斷后24 個月內，靜脈血栓栓塞發病率為5.2%[9]。同樣，根據美國醫療保險系統的出院診斷數據，在10 000例患者中，卵巢癌的靜脈血栓栓塞發病例數最多，為120 例[10]。這些大規模或基于人群的報告確立了與卵巢癌相關的潛在凝血病變。

本研究病例確診為卵巢透明細胞癌，是上皮性卵巢癌的一種特殊組織病理學類型，其發生血栓栓塞事件的生物學機制尚不明確，可能與下列因素有關：卵巢癌組織周圍的各種腹膜環境處于缺氧狀態，對這種應激條件的適應性反應可能在卵巢癌的進展中發揮重要作用。此外，組織因子與凝血因子Ⅶ形成復合物，通過激活卵巢癌中蛋白酶激活受體，從而增強癌癥進展中的血栓栓塞事件發生情況[11]。惡性腫瘤與腦梗死的發生可能相互伴隨，也可能互為危險因素，7.6%～10%的隱源性腦卒中患者在發病后不久就被診斷為惡性腫瘤，而15%的患者在惡性腫瘤確診后可發生缺血性腦卒中[12]，提示惡性腫瘤可能直接或間接導致腦梗死的發生。癌癥患者出現急性腦梗死的發生機制可能包括以下幾種：①以心臟瓣膜上的贅生物（由纖維蛋白和血小板聚集物組成）為特征，無炎癥和細菌，伴發非細菌性血栓性心內膜炎，贅生物附壁在心室腔內壁及心房，常與惡性腫瘤和高凝狀態有關，其質脆，易脫落，是腦梗死的發病原因之一[12]。②惡性腫瘤患者顱內動脈血液處于高凝狀態，形成微小血栓，進而引起腦梗死，其血漿D-二聚體水平升高與血栓栓塞獨立相關[14]。癌癥患者出現急性腦梗死的影像學表現具有一定的特征性：DWI 影像上病灶以多血管區多發病灶為特征，累及雙側前循環+后循環分布占比最高。此外，腦梗死病灶均為多發（＞5 個），且多位于腦葉區及小腦結構，極少位于腦干。

與其他組織學類型的上皮性卵巢癌相比，卵巢透明細胞癌患者中發生癌癥相關血栓栓塞的風險是卵巢癌其他病理類型的2.5～4 倍[15]。通常癌癥相關血栓栓塞被認為是卵巢透明細胞癌的不良預后因素[16]。雖然大多數癌癥相關血栓栓塞是靜脈血栓栓塞，但也有報道稱癌癥患者動脈血栓栓塞的發生率增加[17]。以腦梗死為表現的TS 在卵巢癌中發病率相對較低。在本例患者中，先后出現雙側大腦動脈栓塞、心肌梗死、雙下肢靜脈血栓、脾動脈梗死、腎動脈梗死、肺栓塞，為典型的TS 病例。此患者以多發性腦梗死為其卵巢透明細胞癌的首發癥狀，在診斷過程中經過DWI、MRI、超聲、CT 等檢查確診患者全身多臟器梗死，治療期間又發現肺栓塞。由于此例患者首發癥狀為急性腦梗死，入院時并未考慮到患者發生腦梗死與惡性腫瘤有關，結合血漿D-二聚體水平明顯升高，心電圖示ST-T 改變、肌鈣蛋白及腦鈉肽明顯升高，遂初步診斷患者為顱內病變性質待定：①多發性腦梗死？②急性冠脈綜合征？暫給予抗血小板聚集、穩定斑塊等治療，在住院期間，完善腫瘤標記物檢查提示CA125 明顯升高，盆腔囊實性占位（惡性可能性大），故考慮為TS。

腦梗死急性期的抗栓藥物治療包括抗血小板聚集和抗凝治療，經有效治療血栓栓塞可以降低發病率和死亡率，提高患者的生活質量。對于合并惡性腫瘤的腦梗死患者，如未行溶栓治療，抗血小板和抗凝治療方案是否和其他病因的腦梗死患者不同，目前尚不明確。但對于TS 患者治療最重要的是治療原發腫瘤，已有證據證明通過手術切除原發腫塊可以改善凝血功能[18]。抗血小板聚集藥物-阿司匹林可抑制環氧化酶依賴通路減少炎癥釋放，從而抑制腫瘤生長、血管生成、侵襲和轉移，并已被用于癌癥患者的血栓預防性應用中[19]。惡性腫瘤患者伴發急性腦梗死，其發病機制主要與血液高凝狀態有關，故抗凝治療是預防腦梗死復發的關鍵[7]。在大量隊列研究中，低分子量肝素通過激活抗凝血酶Ⅲ來抑制凝血因子X（FX），被推薦用于癌癥相關血栓栓塞的初期和長期治療[20]。針對活化凝血因子X（FXa）的直接口服抗凝劑，如利伐沙班和阿哌沙班目前已經成為最重要的治療藥物，為臨床醫生和患者提供更有效、更安全、更方便的治療方案，可有效預防中至高風險動態癌癥化療患者的靜脈血栓栓塞[21]。本研究患者術后規律口服利伐沙班20mg/d 抗凝治療，隨訪20 個月，未再發生腦梗死事件，復查D-二聚體已降至正常。患者預后良好，考慮與腫瘤未發生轉移及行卵巢癌腫瘤細胞減滅術有關。目前仍定期隨訪患者，追蹤其病情變化。

綜上所述，以急性腦梗死為首發表現的卵巢透明細胞癌比較少見，但其是該疾病的嚴重并發癥，其發病機制復雜，疾病進展較快。建議以多發急性腦梗死為首發表現的患者如D-二聚體值明顯增高，需高度懷疑隱匿性惡性腫瘤的可能，特別是不明原因累及三個及以上血管區分布的急性多發腦梗死，臨床上應予以高度重視，并常規檢測腫瘤標志物及進行相關檢查，如發現原發腫瘤后積極治療具有臨床意義。如確診TS，表明腫瘤具有侵襲性和預后不良，需要多學科醫生共同評估病情，為患者制定合適的治療方案，且積極探索不同的治療策略對改善這一疾病亞群的生存結果意義重大。