冠心病合并甲亢患者使用碘克沙醇1 例并文獻分析

張新瓊 戴喜欽

都說“是藥三分毒”, 碘對比劑也不例外。碘對比劑為廣大患者疾病的治療帶來福音的同時, 也帶來了挑戰(zhàn)。對比劑過敏反應、對比劑心臟毒性、對比劑腎病及對比劑甲狀腺毒性等不良事件, 都是困擾醫(yī)師的難題。冠心病發(fā)作患者行冠狀動脈造影及經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)能及時解除冠狀動脈梗阻, 挽救患者的生命。本文結(jié)合患者病歷資料, 圍繞碘對比劑對甲狀腺疾病及冠心病風險人群甲狀腺功能影響檢索依據(jù), 闡述碘對比劑在冠心病合并甲亢患者中的應用價值, 旨在為臨床醫(yī)師提供用藥建議。

1 臨床資料

1.1 患者病史 患者, 女, 79 歲, 2022 年5 月28 日因“反復胸痛、胸悶1 周”入院。患者自訴1 周前無明顯誘因出現(xiàn)胸痛、胸悶, 為心前區(qū)壓榨性疼痛, 伴有頸部疼痛, 以左側(cè)胸鎖乳突肌疼痛為主, 呈陣發(fā)性刀割樣疼痛, 持續(xù)約0.5 h 后癥狀較前稍緩解, 間隔數(shù)小時癥狀再次加重, 為求治療, 遂于外院就診, 入院行心肌損傷標志物檢查：肌鈣蛋白T 0.31 μg/L、腦利鈉肽前體1486 ng/L。1 d 后復查心肌酶譜：肌紅蛋白51 μg/L、肌鈣蛋白T 1.32 μg/L、腦利鈉肽前體3384 ng/L。診斷為“急性非ST 段抬高型心肌梗死”。行心臟CT 血管造影(CTA)示：右冠狀動脈近段及中段局限性軟、硬斑塊, 管腔輕-中度狹窄50%；左冠前降支近段及中段局限性軟、硬斑塊, 管腔輕-中度狹窄50%；左冠回旋支近段局限性及節(jié)段性軟、硬斑塊, 管腔輕-中度狹窄48%, 予抗血小板、改善循環(huán)、營養(yǎng)心肌等治療,患者癥狀較前緩解, 但仍然反復胸痛。為求進一步診治,轉(zhuǎn)入本院治療。患者冠心病病史5 年余, 目前口服“氯吡格雷50 mg, qd、阿托伐他汀鈣片20 mg, qd”, 高血壓病史3 年余, 最高血壓不詳, 平時服用“氨氯地平片10 mg, qd”, 平素血壓控制不詳。發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病5 年余,近期規(guī)律服用降糖藥“阿卡波糖片100 mg, tid, 格列齊特緩釋片60 mg, qd”, 血糖控制不詳。

1.2 診療經(jīng)過 入院后予完善相關(guān)檢查。5 月28 日,空腹血糖7.8 mmol/L, 糖化血紅蛋白7.9%, 肌紅蛋白51 μg/L, 肌鈣蛋白T 0.393 μg/L, 腦利鈉肽前體566 ng/L。血生化：鉀(K)4.28 mmol/L, 尿素氮6.9 mmol/L, 肌酐78 μmol/L, 葡萄糖12.3 mmol/L, 轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、凝血五項等無異常。心電圖：竇性心率, 左心房受累；異常Q 波, ST-T 改變。甲功三項：游離三碘甲狀腺原氨酸(T3)5.33 pmol/L, 游離四碘甲狀腺原氨酸(T4)20.96 pmol/L ↑, 促甲狀腺激素0.17 mIU/L ↓。外周血管超聲：右側(cè)橈動脈的腕段走行呈波浪形；雙側(cè)頸動脈附壁斑塊形成。患者“急性非ST 段抬高型心肌梗死”診斷明確, 胸痛反復, 急需經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)解除冠狀動脈梗阻。暫予抗凝、抗血小板、改善循環(huán)、營養(yǎng)心肌、護胃、吸氧等治療；其次患者甲狀腺功能異常, 予急查甲功五項及甲狀腺自身抗體三項。5 月30 日, 甲狀腺功能：T30.81 nmol/L↓, T4159 nmol/L↑,游離T35.26 pmol/L, 游離T422.79 pmol/L ↑, 促甲狀腺激素 0.11 mIU/L, 抗甲狀腺球蛋白抗體 308.1 kU/L↑, 抗甲狀腺過氧化物酶抗體19.46 kU/L, 促甲狀腺激素受體抗體0.3 IU/L。據(jù)患者甲狀腺功能, 考慮為甲亢, 但無明顯易怒、情緒激動、心悸等甲亢癥狀。患者訴胸悶胸痛較前緩解。5 月31 日, 患者凌晨1:40 訴胸痛明顯,舌下含服硝酸甘油片0.5 mg, 20 min 后胸痛緩解, 擬次日行冠狀動脈造影及經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)。患者雖無明顯甲亢癥狀, 仍屬于碘對比劑甲狀腺毒性的高危人群, 臨床藥師建議立即加用甲巰咪唑片30 mg, qd。醫(yī)師采納。

6 月1 日, 予患者動脈灌注碘克沙醇注射液200 ml,硝酸甘油注射液5 mg, 靜脈推注地塞米松磷酸鈉注射液10 mg 等藥物后, 行冠狀動脈造影術(shù), 發(fā)現(xiàn)患者三支冠狀動脈血管病變, 右冠中遠段可見80%局限性狹窄,前降支中遠段可見90%局限性狹窄, 左旋支遠段可見多處狹窄, 最重達85%, 成功行前降支、左旋支經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)及支架置入術(shù)。予心電監(jiān)護, 繼續(xù)予冠心病二級預防、護胃、抗甲亢、減輕心臟負荷、調(diào)控血糖等藥物治療。6 月2 日, 患者訴胸悶不適感明顯緩解, 予停心電監(jiān)護。予復查甲功三項。6 月3 日, 甲狀腺功能：游離T36.13 pmol/L, 游離T416.34 pmol/L ↑, 促甲狀腺激素0.23 mIU/LT ↓,較前無明顯波動, 患者未訴心悸、易怒、情緒激動等不適, 繼續(xù)口服甲巰咪唑片30 mg, qd。6 月5 日, 患者未訴特殊不適, 精神好, 睡眠可。血壓139/78 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 脈搏69 次/min, 生命體征平穩(wěn),要求出院, 予辦理出院, 患者目前甲狀腺激素水平異常, 囑內(nèi)分泌專科隨診, 開始規(guī)范診治甲亢。

2 病例分析

2.1 碘對比劑對甲狀腺功能的影響 甲狀腺激素的本質(zhì)為碘化的酪氨酸。甲狀腺激素的合成需要碘作為原料, 并通過濾泡細胞膜的碘泵(Na+-I-同向轉(zhuǎn)運蛋白)來完成, 腸黏膜吸收入血的碘, 幾乎全部被甲狀腺濾泡細胞吸收, 即甲狀腺的“聚碘”特性［1］。甲狀腺激素合成需要甲狀腺過氧化物酶(TPO), TPO 參與了兩次催化反應, 將碘及酪氨酸生成了T3及T4, 共同貯存在膠質(zhì)中。下丘腦-垂體-甲狀腺軸以負反饋方式調(diào)節(jié)和控制甲狀腺功能, 調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平。當血循環(huán)中T3、T4水平降低, 受促甲狀腺激素調(diào)控, 在蛋白水解酶作用下, T3、T4釋放入血, 隨血流到達全身靶器官發(fā)揮作用。反之, 則抑制T3、T4的合成及釋放［1］。碘是合成甲狀腺素必不可少的原料, 直接影響甲狀腺功能, 其適量攝取非常重要。

相關(guān)研究表明, 甲狀腺具有內(nèi)在的調(diào)節(jié)機制, 即使存在過量碘化物也能維持甲狀腺功能。當過量的碘進入體內(nèi)后, 機體會發(fā)生急性Wolff Chaikoff 效應和Wolff-Chaikoff 效應逃逸現(xiàn)象［2］, 抑制碘離子的主動轉(zhuǎn)運, 以適應這一變化。國內(nèi)外均有學者研究, 甲狀腺功能正常的冠心病患者, 選用非離子型碘對比劑后, 甲狀腺功能的變化, 或無異常, 或甲狀腺形態(tài)無明顯影響,但存在亞臨床甲亢或甲狀腺功能減退(甲減), 不需要藥物治療［3-5］。因此碘對比劑對甲狀腺功能正常患者的影響是不明顯的, 僅發(fā)現(xiàn)部分患者會出現(xiàn)短暫性的亞臨床甲亢或甲減。

甲狀腺功能異常患者, 一次性攝入大劑量的碘,更易誘發(fā)甲狀腺功能紊亂。甲亢的危險因素包括毒性彌漫性甲狀腺腫、多結(jié)節(jié)甲狀腺腫和自主功能性甲狀腺腫患者, 特別是老年患者和生活在飲食碘缺乏地區(qū)的患者［6,7］。相關(guān)指南及共識［8-10］均指出有明確嚴重甲亢表現(xiàn)的患者禁用碘對比劑。未痊愈的甲亢是使用碘對比劑的絕對禁忌證。合并甲亢危險因素者應避免使用或謹慎使用。美國放射協(xié)會(ACR)對比劑手冊不建議僅根據(jù)甲亢病史限制碘對比劑的使用或預防用藥［11］。

患者冠心病合并甲亢是發(fā)生碘對比劑誘導甲亢甚至是甲狀腺毒性的高危人群, 但目前無明顯的甲亢表現(xiàn), 可進行冠狀動脈造影。

2.2 碘對比劑的選擇 為適應臨床的需要, 碘對比劑迅速更新?lián)Q代, 最終非離子型等滲碘對比劑成為佼佼者, 代表藥碘克沙醇。理論上非離子型碘對比劑在體內(nèi)不產(chǎn)生游離的碘離子, 碘元素呈分子狀態(tài), 不參與甲狀腺激素的合成及代謝過程, 是冠心病合并甲亢患者介入診療時的最佳選擇。然而有研究認為非離子型碘對比劑仍然會釋放出游離的碘離子, 碘的解離率約為10000∶1, 每100 毫升碘克沙醇含碘元素32 g, 游離碘離子有3.2 mg［12］。非離子型對比劑對甲狀腺功能的影響存在爭議。相關(guān)臨床實踐表明, 甲亢患者使用非離子型碘對比劑后, 部分患者出現(xiàn)甲減, 個別患者出現(xiàn)甲亢病情加重［13-15］。有研究顯示, 非離子型碘對比劑中游離碘濃度在30～100 μmol/L 時, 碘泵(Na+-I-同向轉(zhuǎn)運蛋白)表達特異性顯著降低, 可降低甲狀腺對碘的吸收, 對甲亢患者影響極小［16］。盡管存在爭議, 但總體上非離子型對比劑對甲狀腺功能的影響較離子型的發(fā)生率明顯減少。

患者急性非ST 段抬高型心肌梗死, 給予冠心病二級預防后依舊反復胸痛, 急需冠狀動脈造影下行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù), 但合并甲亢, 為減少碘對比劑對其甲狀腺功能, 首選第3 代等滲非離子型對比劑, 如碘克沙醇。

2.3 藥物預防 為避免碘對比劑誘發(fā)的甲狀腺危象,可考慮術(shù)前預防給予抗甲亢藥物。2021 歐洲甲狀腺學會指南［7］指出碘對比劑導致甲亢的風險因素包括非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、隱匿性Graves 病、碘缺乏地區(qū)、持續(xù)性的內(nèi)源性亞臨床甲亢等。指南不建議對所有高危患者進行預防性治療, 僅推薦部分高危患者如患有持續(xù)內(nèi)源性亞臨床甲亢、和(或)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、和(或)伴有心血管疾病的老年人, 在急診影像學檢查前考慮使用甲巰咪唑和(或)高氯酸鹽進行預防性治療,尤其在碘缺乏地區(qū)。甲巰咪唑抑制過氧化物酶, 從而阻礙碘化物的氧化及酪氨酸的偶聯(lián), 阻礙T4和T3的合成。高氯酸鈉為Na+-I-同向轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑, 抑制甲狀腺對碘的攝取［17］。目前我國并無高氯酸鈉的上市藥品。

關(guān)于藥物預防的方案, 不同國家差異很大。奧地利甲狀腺協(xié)會建議高危患者在碘對比劑前立即使用高氯酸鹽600 mg, 然后繼續(xù)300 mg, tid, 持續(xù)7～14 d［18］。許多國家選用以下方案, 即碘對比劑給藥前1 d 給藥,給予甲巰咪唑20～30 mg/d, 持續(xù)14 d［6］。Pelewicz 等［19］認為甲巰咪唑與高氯酸鹽聯(lián)合治療更有效。然而藥物預防尚存在爭議：一是因為僅有少數(shù)前瞻性研究［包括僅一項隨機對照試驗(RCT)］研究了預防性治療的療效；二是甲巰咪唑與高氯酸鹽均有顯著的副作用, 最重要的是尚缺乏對治療成功的相關(guān)短期和長期臨床指標的深入分析［7］。盡管如此, 在甲巰咪唑片(商品名：賽治)的說明書中, 白紙黑字寫明了對于必須使用含碘制劑進行診療的患者, 為預防發(fā)生甲亢時可使用在含碘制劑前, 甲巰咪唑10～20 mg/d, 加1 g/d 高氯酸鹽, 周期8～10 d。藥品說明書即法律文書, 因此使用甲巰咪唑預防性治療是可行的。

患者首次發(fā)現(xiàn)甲亢, 過往未接受抗甲狀腺藥物治療, 在給予碘克沙醇前立即給予甲巰咪唑片30 mg, po,qd, 符合相關(guān)指南的推薦。隨后需內(nèi)分泌專科隨診, 根據(jù)甲狀腺激素水平制定規(guī)范化的藥物治療方案。

3 討論

權(quán)衡冠心病心肌梗死與甲狀腺危象的風險是臨床醫(yī)師的“老、大、難”問題。面對冠心病合并甲亢患者,臨床醫(yī)師既要規(guī)避碘對比劑的甲狀腺毒性, 又要及時行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù), 才能更好地治愈患者。關(guān)注碘對比劑甲狀腺毒性, 使用前需篩查出高風險人群［7,17］。藥物預防性治療并不能在所有高危患者中預防碘對比劑誘導的亢進, 目前僅推薦部分高危患者如患有持續(xù)內(nèi)源性亞臨床甲亢、和(或)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、和(或)伴有心血管疾病的老年人使用藥物預防性治療, 尤其在碘缺乏地區(qū)。患者是否預防, 最終應根據(jù)先前存在的甲狀腺疾病、合并癥(尤其是心血管疾病)、患者的年齡、碘攝入量以及是否必須進行碘對比劑診療等綜合權(quán)衡, 最終選擇個體化診療方案［7］。臨床藥師應以患者病情為依據(jù), 分析和尋找答案過程中, 要形成系統(tǒng)性的醫(yī)藥學理論, 做到知“人”知“藥”知“風險”,才真正實現(xiàn)安全、有效、合理的用藥宗旨。